- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT00425607
Fase II-onderzoek met Lonafarnib (een farnesyltransferaseremmer) voor Progeria
Een open-label dosisaangepaste fase II-studie van de orale farnesyltransferaseremmer (FTI) Lonafarnib (SCH66336) voor patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS) en progeroïde laminopathieën
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) is een zeldzame "voortijdige veroudering"-ziekte waarbij alle kinderen sterven op een gemiddelde leeftijd van dertien jaar (variërend van 8-20 jaar) aan ernstige atherosclerose die leidt tot beroertes en hartaanvallen. Het is een multisysteemziekte met objectieve klinische markers voor ziekteprogressie. Deze omvatten afwijkingen in groei en lichaamssamenstelling, botmineraaldichtheid, gewrichtsfunctie, endocriene functie, alopecia en vaatziekten. Er is geen effectieve therapie voor een van de progressieve en schadelijke aspecten van deze aandoening.
Het gendefect dat HGPS en de meeste progeroïde laminopathieën veroorzaakt, is geïdentificeerd als een mutatie in het gen LMNA, dat codeert voor het nucleaire eiwit lamin A. Lamin A wordt normaal tot expressie gebracht door de meeste gedifferentieerde cellen en vereist posttranslationele farnesylatie om in het kernmembraan te worden opgenomen. Het lamin A C-terminale peptide, inclusief de farnesylgroep, wordt vervolgens gesplitst, en volwassen lamin A wordt een prominent onderdeel van het nucleaire skelet net binnen het kernmembraan, wat de nucleaire structuur en functie beïnvloedt.
In de meeste gevallen is HGPS een sporadische autosomaal dominante ziekte die wordt veroorzaakt door een wijziging van een enkele base (hierna aangeduid als G608G) in het LMNA-gen, die een cryptische splitsingsplaats creëert die aanleiding geeft tot een gewijzigd lamin A-eiwitproduct waarin 50 aminozuren zijn verwijderd. . Het defecte eiwitproduct in HGPS (voortaan progerine) mist de splitsingsplaats voor verwijdering van het C-terminale gefarnesyleerde peptide en veroorzaakt waarschijnlijk ziekte via dominante negatieve effecten op de nucleaire structuur en functie van verschillende celtypen die lamine A tot expressie brengen. De meeste andere progeroïden laminopathieën worden veroorzaakt door verschillende mutaties in het LMNA-gen, waardoor vervolgens ook abnormaal functionerend lamin A ontstaat.
Lonafarnib is een farnesyltransferaseremmer die de posttranslationele farnesylering van prelamine A en andere eiwitten die doelwitten zijn voor farnesylering blokkeert. Farnesylatie is essentieel voor de functie van zowel mutante als niet-mutante lamin A-eiwitten, waaronder progerine. Daarom zijn farnesyltransferaseremmers ideale kandidaten voor de behandeling van HGPS, dat wordt veroorzaakt door een eiwit (progerine) dat waarschijnlijk afhankelijk is van het dragen van een farnesylgroep om zijn afwijkende functies uit te voeren.
Zowel celkweek- als muismodelstudies van HGPS tonen een verbeterd fenotype aan na blootstelling aan FTI. In vitro voorkomt blootstelling van HGPS-huidfibroblasten en progerine-getransfecteerde HeLa-cellen aan FTI's, waaronder lonafarnib, dat preprogerine intercaleert in het kernmembraan waar het normaal functioneert, en elimineert nucleaire misvorming. In vivo vertonen drie Progeria-achtige muismodellen geen merkbare tekenen van toxiciteit na toediening van FTI. In alle drie deze modellen is de ziekte na orale toediening van FTI significant verminderd in vergelijking met controles van dezelfde leeftijd.
We stellen voor dat klinische kenmerken van HGPS kunnen worden verbeterd of omgekeerd door posttranslationele farnesylatie te blokkeren door patiënten met lonafarnib te behandelen. We veronderstellen dat vermindering van de hoeveelheid functionele progerine of, in het geval van andere progeroïde laminopathieën, andere abnormale lamine-eiwitten, ziektetekens, -symptomen en -uitkomst zal verbeteren. We veronderstellen ook dat het toxiciteitsprofiel van FTI-remming bij gebruik van lonafarnib vergelijkbaar zal zijn met het profiel dat wordt waargenomen bij kinderen met kwaadaardige hersentumoren die met de verbinding worden behandeld.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Alle patiënten moeten een bevestigende mutatieanalyse hebben die de G608G-mutatie in het lamin A-gen aantoont.
- Patiënten met progeroïde laminopathieën, die klinische symptomen van Progeria vertonen, maar met andere bevestigde mutaties in LMNA, komen in aanmerking voor therapie. Deze populatie zal apart geanalyseerd worden van die met de klassieke mutaties.
- Patiënten moeten bereid en in staat zijn om ongeveer eens per 4 maanden naar Boston te komen voor passende onderzoeken en onderzoeken.
- Patiënten moeten minimaal een jaar aan gewichtsgegevens beschikbaar hebben, met vijf gegevenspunten of meer, elk gescheiden door een maand of meer over een periode van een jaar en goedkeuring door het onderzoeksteam.
- APC (ANC + banden + monocyten = APC) > 1.000/ml, bloedplaatjes > 75.000/ml (transfusie-onafhankelijk); Hemoglobine >9g/dl.
- creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 maal normaal voor leeftijd of GFR > 70 ml/min/1,73 m2.
- bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd; SGPT (ALT) < en SGOT (AST) < 5 x normaal bereik voor leeftijd.
- PT/PTT < 120% bovengrens van normale OK PI-goedkeuring.
- Geen openlijke nier-, lever-, longziekte of immuundisfunctie.
- Patiënten die groeihormoon gebruiken bij deelname aan het onderzoek, moeten vóór de behandeling hun gewicht laten meten terwijl ze groeihormoon gebruiken, zoals hierboven gespecificeerd. Bovendien moeten patiënten tijdens de duur van deze klinische proef een behandeling met groeihormoon blijven ondergaan. Patiënten die aan het onderzoek deelnemen en geen groeihormoon gebruiken, moeten geen groeihormoon gebruiken voor de duur van hun deelname.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming volgens de richtlijnen van de instelling moet worden verkregen en de patiënt moet binnen achtentwintig (28) dagen met de behandeling beginnen.
Uitsluitingscriteria:
- De patiënt mag geen andere experimentele medicamenteuze therapie krijgen.
- Patiënten mogen geen medicijnen gebruiken die het metabolisme van lonafarnib significant beïnvloeden.
- Proefpersonen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze overgevoelig zijn voor een van de hulpstoffen in de formulering, mogen niet worden behandeld.
- Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en tot 10 weken na de behandeling. Vrouwelijke patiënten mogen tijdens de behandeling met lonafarnib orale anticonceptiva of andere hormonale methoden gebruiken.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Lonafarnib
Alle proefpersonen begonnen tweemaal daags met oraal lonafarnib in een dosis van 115 mg/m2 en verhoogden deze tot 150 mg/m2.
Twee proefpersonen deëscaleerden tot 115 mg/m2 na toxiciteit.
|
Lonafarnib zal tweemaal daags oraal worden ingenomen door alle patiënten die aan dit onderzoek deelnemen.
Het medicijn wordt in capsulevorm aan patiënten geleverd en voor patiënten die geen pillen kunnen slikken, kan het medicijn in oplossing worden opgelost.
Elke patiënt zal de behandeling met lonafarnib starten met een dosis van 115 mg/kg.
Dankzij de studie kunnen patiënten een dosisverhoging krijgen (tot 150 mg/kg) als het geneesmiddel goed wordt verdragen.
Elke patiënt die aan deze studie deelneemt, zal twee jaar lonafarnib-therapie ondergaan.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Percentage deelnemers met succesvolle gewichtstoename
Tijdsspanne: Beoordeeld in week 16, 32, 52, 68, 84 en 104
|
Activiteit werd beoordeeld door de verandering in snelheid van gewichtstoename te bepalen gedurende twee jaar vanaf de basislijn (bepaald vóór de therapie voor elke patiënt). Het succes van de primaire uitkomst was vooraf gedefinieerd als een toename van 50% ten opzichte van vóór de therapie in geschatte jaarlijkse gewichtstoename, of verandering van gewichtsverlies vóór de therapie naar statistisch significante gewichtstoename tijdens het onderzoek. |
Beoordeeld in week 16, 32, 52, 68, 84 en 104
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Mark W Kieran, MD, PhD, Dana-Farber Cancer Institute, Children's Hospital Boston
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW. Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 9;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Epub 2012 Sep 24.
- Gordon LB, Massaro J, D'Agostino RB Sr, Campbell SE, Brazier J, Brown WT, Kleinman ME, Kieran MW; Progeria Clinical Trials Collaborative. Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation. 2014 Jul 1;130(1):27-34. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008285. Epub 2014 May 2.
- Cleveland RH, Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Gordon CM, Snyder BD, Nazarian A, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Kieran MW. A prospective study of radiographic manifestations in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Pediatr Radiol. 2012 Sep;42(9):1089-98. doi: 10.1007/s00247-012-2423-1. Epub 2012 Jul 1.
- Ullrich NJ, Silvera VM, Campbell SE, Gordon LB. Craniofacial abnormalities in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2012 Sep;33(8):1512-8. doi: 10.3174/ajnr.A3088. Epub 2012 Mar 29.
- Silvera VM, Gordon LB, Orbach DB, Campbell SE, Machan JT, Ullrich NJ. Imaging characteristics of cerebrovascular arteriopathy and stroke in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2013 May;34(5):1091-7. doi: 10.3174/ajnr.A3341. Epub 2012 Nov 22.
- Ullrich NJ, Kieran MW, Miller DT, Gordon LB, Cho YJ, Silvera VM, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Kleinman ME. Neurologic features of Hutchinson-Gilford progeria syndrome after lonafarnib treatment. Neurology. 2013 Jul 30;81(5):427-30. doi: 10.1212/WNL.0b013e31829d85c0. Epub 2013 Jun 28.
- Gerhard-Herman M, Smoot LB, Wake N, Kieran MW, Kleinman ME, Miller DT, Schwartzman A, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Gordon LB. Mechanisms of premature vascular aging in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Hypertension. 2012 Jan;59(1):92-7. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180919. Epub 2011 Nov 14.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 07-01-007
- P05009 (Andere identificatie: Schering-Plough)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Progeria
-
Bundang CHA HospitalVoltooidHutchinson-Gilford Progeria-syndroomKorea, republiek van
-
Assistance Publique Hopitaux De MarseilleVoltooidHutchinson-Gilford Progeria-syndroomFrankrijk
-
PRG Science & Technology Co., Ltd.Amarex Clinical ResearchVoltooidHutchinson-Gilford Progeria-syndroom | Werner-syndroomVerenigde Staten
-
Boston Children's HospitalAanmelden op uitnodiging
-
Eiger BioPharmaceuticalsGoedgekeurd voor marketing
-
Boston Children's HospitalMerck Sharp & Dohme LLC; Schering-Plough; Eiger BioPharmaceuticalsActief, niet wervendProgeriaVerenigde Staten
-
Boston Children's HospitalDana-Farber Cancer Institute; Brigham and Women's Hospital; Schering-PloughVoltooidProgeria | Hutchinson-Gilford-syndroomVerenigde Staten
-
National Human Genome Research Institute (NHGRI)Voltooid
-
Centre Hospitalier Universitaire DijonNog niet aan het wervenKosaki overgroeisyndroom | Syndroom van PenttinenFrankrijk
Klinische onderzoeken op Lonafarnib
-
Merck Sharp & Dohme LLCBeëindigdMetastasen, neoplasma | Carcinoom, niet-kleincellige long
-
Eiger BioPharmaceuticalsGoedgekeurd voor marketing
-
Boston Children's HospitalAanmelden op uitnodiging
-
M.D. Anderson Cancer CenterVoltooidMyeloïde leukemie, chronischVerenigde Staten
-
Pediatric Brain Tumor ConsortiumNational Cancer Institute (NCI)VoltooidHersenen en tumoren van het centrale zenuwstelselVerenigde Staten
-
National Institute of Diabetes and Digestive and...Voltooid
-
George SledgeHoosier Cancer Research Network; Schering-PloughBeëindigd
-
M.D. Anderson Cancer CenterSchering-PloughVoltooidCarcinoom, plaveiselcel | Hoofd-halskankerVerenigde Staten
-
Boston Children's HospitalMerck Sharp & Dohme LLC; Schering-Plough; Eiger BioPharmaceuticalsActief, niet wervendProgeriaVerenigde Staten
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)IngetrokkenColorectale kanker | Uitgezaaide kanker