切除された頭頸部扁平上皮癌患者に対する MRX、放射線、および化学療法

治療計画

研究段階

各患者は 5 つの研究フェーズを経て進行します。

MRX 1024 コホート、用量レベル、および治療

5 つの連続した線量レベルが計画されています。

MRX 1024 併用治療フェーズ コホート 併用治療フェーズ MRX 1024 スケジュール

MRX 1024 用量レベル コホート 1、2、および 3 では 1 日 1 回、コホート 4 および 5 では 1 日 2 回）

初期コホートサイズ 1 RT の各投与の 30 分前に 1 日 1 回投与 50 mg kg 患者 3 人 2 RT の各投与の 30 分前に 1 日 1 回投与 75 mg kg 患者 3 人 3 RT の各投与の 30 分前に 1 日 1 回投与 100 mg kg 患者 3 人 4a 1 日 2 回投与: RT の各投与の 30 分前に 1 回、投与の 30 分後に 1 回投与 75 mg kg 患者 3 人 5a 1 日 2 回の投与: RT の各投与の 30 分前に 1 回と 30 分後に 1 回投与 100 mg kg 患者 3 名

放射線療法を実施するためのロジスティクスのため、コホート 4 および 5 の患者に投与される MRX 1024 の 1 日 2 回の投与間隔は、約 75 ～ 90 分になります。

正確かつ準拠した投与を確保するには、MRX-1024 治療をクリニックで投与する必要があります。

併用フェーズの第 1 週の 1 日目から、患者は放射線療法およびシスプラチンまたはカルボプラチン、化学療法と併用して MRX 1024 の投与を開始します。

コホート 4 および 5 で治療を受ける患者には、MRX 1024 が毎日の放射線分割前に投与され、毎日の放射線分割後に再度投与されます。 予定された放射線治療が行われない場合は、その日に MRX 1024 の投与を行わないでください。

用量の漸増は、以下の表 6 に記載の用量レベル漸増のルールに基づいて、上の表 5 に示すように連続するコホートで行われます。 患者内での用量漸増は許可されません。 MRX 1024 の用量調整は許可されていません。 患者が MRX 1024 によるさらなる治療を妨げる DLT を経験した場合、MRX 1024 による治療は中止されます。 その患者は研究を継続し、プロトコールに従って放射線療法とシスプラチンまたはカルボプラチンを受け、フォローアップ段階を通じて研究を追跡することになります。

次に高い用量レベルは、以下の後に登録が開始されます。

1. 前回の用量レベルでは 3 人の患者が登録されており、
2. これらの患者のうち 2 人は 1 日目から 42 日目までを完了しました
3. 3 人目の患者は 4 週間の併用療法を完了しました
4. これらの患者はいずれも用量制限毒性を経験していません。

オープン用量レベルで治療を受けている 1 人の患者がこの間隔中に DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者を登録し、その用量レベルの 6 人の患者全員を、決定を下す前に上記の少なくとも 42 日間の間隔で追跡する必要があります。さらなる登録と次の上位コホートへのエスカレーションに関して行われました。 そのコホートで追加の患者が DLT を経験しない場合、次に高いコホートが登録のために開かれます。

コホート内の 2 人を超える患者が DLT を経験した場合、そのコホートは最大耐用量レベルを超えたとみなされます。 その後、さらに 3 人の患者が、その治療スケジュールを使用して次の下位コホートに登録されます。用量漸増スキームの目的は、1 日 1 回の投与スケジュールを使用して安全で忍容性があり、潜在的に有効な用量レベルを特定することと、1 日 2 回の投与スケジュールを使用して潜在的に有効な用量レベルを特定することです。 MRX-1024 の毎日の投与スケジュールでは、DLT を経験する患者は 6 人中 1 人未満です。

線量レベル漸増ルール

所定の用量レベルで DLTa を有するコホート内の患者の数 漸増用量ルール 3 つ中 0。次に高い用量レベルで 3 人の患者を入力します。 コホート 3 および/またはコホート 5 が DLT を経験した患者 3 人中 0 人で完了した場合は、さらに 3 人の患者をそれぞれのコホートに登録します。 2 を超えると、用量漸増は停止されます。 この線量は最大耐容線量を超えたと宣言されます。 その MRX 1024 投与スケジュールを使用して、さらに 3 人の患者を次の下位コホートに登録します。 これがコホート 1 で発生した場合、25 mg kg が次に低い用量レベルとして使用されます。

3 人中 1 人 このコホートにこの用量レベルでさらに 3 人の患者を入力します。 これら 3 人の追加患者のうち 0 人が DLT を経験した場合は、次に高いコホートへの登録を開始します。 これら 3 人の追加患者のうち 1 人以上が DLT を経験した場合、用量漸増は停止されます。 この線量は最大耐容線量を超えたと宣言されます。 その MRX 1024 投与スケジュールを使用して、さらに 3 人の患者を次の下位コホートに登録します。 これがコホート 1 で発生した場合は、次に低い用量レベルとして 25 mg kg を使用します。 最高耐用量レベルで 6 個中 1 個未満

これは通常、その後の臨床試験の推奨用量です。 a 用量制限毒性の定義については、セクション 4.5 を参照してください。

患者が MRX 1024 の不耐性に関連する何らかの理由で併用療法フェーズを完了しなかった場合、これは DLT となり、患者は研究で置き換えられません。 患者が MRX 1024 に関係のない何らかの理由で併用療法フェーズを完了せず、患者が DLT を経験していない場合、追加の患者が研究に登録されます。 元の患者からのデータは研究データベースの一部として残りますが、その患者の有害事象の経験は、その用量レベルでの MRX 1024 の安全性の評価には使用されません。

研究終了後、潜在的な代替投与計画を評価するために、安全性データの追加分析が実行されます。 上記の 5 つの用量レベルで使用される用量は、個々の患者に基づいて、おおよその固定用量に変換され、体表面積の mg 用量にも変換されます。 追加の分析に基づいて、その後の臨床試験で好ましい投与計画が推奨されます。

放射線治療

放射線療法は併用療法フェーズの第 1 週の 1 日目に開始します。 放射線療法は、月曜から金曜まで毎週連続 5 日間、1 日あたり 2 Gy の割合で投与され、その後 2 日間は治療が行われません。 放射線療法は、6 週間にわたって 60 ～ 66 Gy の計画総放射線量が照射されるまで、この方法で毎週続けられます。 MRX-1024 の毒性研究は、動物を最長 27 日間曝露して実施されました。 したがって、MRX 1024 は放射線療法の最初の 5 週間にのみ投与できます。 放射線療法の 6 週間目には、MRX 1024 による治療は伴いません。

シスプラチンまたはカルボプラチン

シスプラチンは、シスプラチンについては体表面積１平方メートル当たり１００ｍｇ、カルボプラチンについてはＡＵＣ５〜６の用量を使用して、第１週の１日目、第４週の１日目、および第７週の１日目に静脈内投与される。 この日の好ましい治療順序は、MRX 1024 放射線療法です。 この順序により、患者が化学療法による嘔吐を引き起こす可能性がある前に、MRX 1024 の用量が吸収されるはずです。 シスプラチンまたはカルボプラチンの投与と併用した制吐薬の使用に関するガイドラインについては、セクション 4.6 を参照してください。

シスプラチン療法には、施設内の標準的な慣行に従って、治療前後の水分補給の要件が含まれます。 このような水分補給手順の例は次のとおりです。

シスプラチンの投与前に、各患者は十分な水分補給と利尿を受けなければなりません。 推奨されるレジメンは、1 リットルの D5NS を 2 ～ 4 時間かけて事前に水分補給し、シスプラチンの直前にマンニトール 12.5 g を静脈内ボーラス投与することです。 次に、500 ml NS 中のシスプラチン 100 mg m2 を 1 ～ 2 時間かけて投与し、水分補給後に追加の 1 ～ 1.5 リットルの液体を与えます。 水分投与の種類、量、および速度は、患者の臨床状態および水分補給の必要性に対処する能力に基づいて変化する場合があります。

カルボプラチン療法には、治療前後の水分補給も含まれます。 21 日間の回復を可能にするレジメンでは、AUC 5 ～ 6 用量が使用されます。 カルボプラチンの用量は、250 mL NS とともに 5 mg min mL で 30 分間かけて投与されます。

第 4 週および第 7 週の 1 日目に投与するシスプラチンの投与量は、以下に示すパラメータに基づいて調整されます。 調整されたシスプラチン用量を決定するために使用される臨床検査は、予定されたシスプラチン用量の 3 日以内に行われます。 カルボプラチンの場合、用量調整はカルボプラチン投与前 7 日以内に得られた臨床検査結果に基づいて行われます。

絶対好中球数が 1500 μl 未満: ANC が 1500 μl 未満の場合は、シスプラチンを保持する必要があります。 ANC がこの値を超えて回復した後は、表 7 に示すように、前のシスプラチン用量の後に達成された ANC の最低値に基づいてシスプラチン用量を調整する必要があります。 3 回目のシスプラチン投与が予定されてから 14 日以内に ANC が回復しない場合、患者は 3 回目のシスプラチン投与を受けずに最後のフォローアップ来院を完了する必要があります。 カルボプラチンの場合、好中球数が 1300 mm3 未満の場合に調整が行われます。

血小板数が100,000μl未満：血小板数が100,000μl未満の場合は、シスプラチンとカルボプラチンを保持する必要があります。 血小板数がこの値を超えて回復した後は、表 7 に示すように、前回のシスプラチン投与後に達成された血小板数の最低値に基づいてシスプラチン用量を調整する必要があります。 3回目のシスプラチン投与予定日から14日以内に血小板数が回復しない場合、患者は3回目のシスプラチン投与を受けずに最後のフォローアップ来院を完了する必要があります。

絶対好中球数および血小板数の最低値に基づくシスプラチン用量の調整。前回のシスプラチン用量に続く、投与するシスプラチン 100 用量の最低値パーセンテージ。

腎毒性: 血清クレアチニンが 1.6 mg dL を超える場合、シスプラチンは投与されません。 表 8 に示すように、血清クレアチニンの一時的な上昇に対しては、シスプラチンの用量を減らします。 血清クレアチニンが 2.0 mg dL を超える場合は、カルボプラチンの用量の調整または投与の遅延が発生します。

肝毒性: 肝毒性がある場合、用量の調整または投与の遅れが発生します。 胆汁は1.5 mg dLを超えています。

前回のシスプラチン投与後に得られた最高血清クレアチニン値に基づくシスプラチン投与量の調整 投与するシスプラチン 100 回投与量の血清クレアチニン ピーク (mg dL) の割合。

シスプラチン治療の予定日までに血清クレアチニンが1.6 mg dL未満に戻らない患者では、シスプラチンの代わりにカルボプラチンが代替され、3週間間隔で継続されます。

神経毒性: シスプラチンの初回投与後に次の神経毒性の兆候のいずれかが発生した場合、シスプラチンは中止する必要があります: 音声周波数範囲におけるグレード 3 の難聴、グレード 3 のミオパチー、グレード 3 の筋力低下、グレード 3 の神経障害、発作または麻痺。 治験責任医師の意見で、当該有害事象がシスプラチンのみに関連していると判断した場合、それらは DLT としては適格ではありません。 治験責任医師の意見において、当該有害事象がおそらく MRX 1024 の同時投与に関連している可能性がある場合、それらは DLT として適格となるでしょう。