MRX, ozařování a chemoterapie u pacientů s resekovaným spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

LÉČEBNÝ PLÁN

Fáze studia

Každý pacient prochází pěti fázemi studie.

MRX 1024 kohorty, úrovně dávek a léčba

Je plánováno pět po sobě jdoucích úrovní dávek.

MRX 1024 Fáze kombinované léčby Fáze kohorty kombinované léčby MRX 1024 Harmonogram

Úroveň dávky MRX 1024 jednou denně v kohortách 1, 2 a 3 dvakrát denně v kohortách 4 a 5)

Počáteční velikost kohorty 1 Jedna denní dávka podaná 30 minut před každou dávkou RT 50 mg kg 3 pacienti 2 Jedna denní dávka podaná 30 minut před každou dávkou RT 75 mg kg 3 pacienti 3 Jedna denní dávka podaná 30 minut před každou dávkou RT 100 mg kg 3 pacienti 4a Dvě denní dávky: jedna podaná 30 minut před a jedna podaná 30 minut po každé dávce RT 75 mg kg 3 pacienti 5a Dvě denní dávky: jedna podaná 30 minut před a jedna podaná 30 minut po každé dávce RT 100 mg kg 3 pacientů

Z důvodu logistiky poskytování radiační terapie budou dvě denní dávky MRX 1024 podávané pacientům ve 4. a 5. kohortě od sebe přibližně 75 až 90 minut.

Aby bylo zajištěno přesné a vyhovující dávkování, musí být léčba MRX-1024 podávána na klinice.

Počínaje 1. dnem týdne 1 kombinované fáze začnou pacienti dostávat MRX 1024 ve spojení s ozařováním a cisplatinou nebo karboplatinou, chemoterapií.

MRX 1024 bude podáván před každým denním podílem záření a znovu po každém denním podílu záření u pacientů léčených v kohortách 4 a 5. Pokud není podána plánovaná radiační léčba, dávka MRX 1024 by se v daný den neměla podat.

Eskalace dávky se budou objevovat v po sobě jdoucích kohortách, jak je uvedeno v tabulce 5 výše, na základě pravidel pro eskalaci úrovně dávky, jak je popsáno v tabulce 6 níže. Zvyšování dávky u pacienta není povoleno. Nejsou povoleny žádné úpravy dávky MRX 1024. Pokud se u pacienta objeví DLT, která vylučuje další léčbu MRX 1024, léčba MRX 1024 bude ukončena. Tento pacient bude pokračovat ve studii, bude dostávat radiační terapii a cisplatinu nebo karboplatinu podle protokolu a bude ve studii sledován prostřednictvím fáze sledování.

Další vyšší úroveň dávky bude otevřena pro registraci po:

1. předchozí dávka zahrnovala tři pacienty,
2. dva z těchto pacientů dokončili dny 1 až 42
3. třetí pacient dokončil čtyři týdny kombinované léčby
4. žádný z těchto pacientů nezaznamenal toxicitu omezující dávku.

Pokud u jednoho pacienta léčeného v otevřené hladině dávky dojde během tohoto intervalu k DLT, musí být zařazeni další 3 pacienti a všech šest pacientů v této hladině dávky musí být sledováno minimálně po dobu 42 dnů popsaných výše, než bude možné rozhodnout. provedené ohledně dalšího zápisu a eskalace na další vyšší kohortu. Pokud žádný další pacient nezaznamená DLT v této kohortě, bude otevřena další vyšší kohorta pro registraci.

Pokud u více než 2 pacientů v kohortě dojde k DLT, pak se má za to, že tato kohorta překročila maximální tolerovatelnou úroveň dávky. Tři další pacienti budou poté zařazeni do další nižší kohorty s použitím tohoto léčebného plánu Cílem schématu eskalace dávky je identifikovat bezpečnou, tolerovatelnou a potenciálně účinnou úroveň dávky pomocí dávkovacího schématu jednou denně a potenciálně účinnou úroveň dávky při použití dvojnásobného denní schéma dávkování MRX-1024, ve kterém méně než 1 ze 6 pacientů prodělá DLT.

Pravidla eskalace úrovně dávky

Počet pacientů v kohortě s DLTa na dané úrovni dávky Pravidlo eskalace dávky 0 ze 3. Zadejte 3 pacienty s nejbližší vyšší úrovní dávky. Pokud je kohorta 3 a/nebo kohorta 5 dokončena s 0 ze 3 pacientů, kteří prodělali DLT, zapište do každé příslušné kohorty 3 další pacienty. větší než 2 Eskalace dávky bude zastavena. Tato dávka bude prohlášena za překračující maximální tolerovatelnou dávku. Zapište 3 další pacienty do další nižší kohorty s použitím tohoto dávkovacího schématu MRX 1024. Pokud k tomu dojde u kohorty 1, použije se 25 mg kg jako další nižší úroveň dávky.

1 ze 3 Zadejte 3 další pacienty do této kohorty při této úrovni dávky. Pokud u žádného z těchto 3 dalších pacientů dojde k DLT, začněte se zařazováním do další vyšší kohorty. Pokud u 1 nebo více z těchto 3 dalších pacientů dojde k DLT, bude zvyšování dávky zastaveno. Tato dávka bude prohlášena za překračující maximální tolerovatelnou dávku. Zapište 3 další pacienty do další nižší kohorty s použitím tohoto dávkovacího schématu MRX 1024. Pokud k tomu dojde v kohortě 1, použijte 25 mg kg jako další nižší úroveň dávky. Méně než 1 ze 6 při nejvyšší tolerovatelné hladině dávky

Toto je obecně doporučená dávka pro následné klinické studie. a Viz oddíl 4.5 pro definici toxicity omezující dávku

Pokud pacient nedokončí fázi kombinované léčby z jakéhokoli důvodu souvisejícího s intolerancí MRX 1024, bude to představovat DLT a pacient nebude ve studii nahrazen. Pokud pacient nedokončí fázi kombinované léčby z jakéhokoli důvodu nesouvisejícího s MRX 1024 a pacient neprodělal DLT, bude do studie zařazen další pacient. Údaje od původního pacienta zůstanou součástí databáze studie, ale zkušenost tohoto pacienta s nežádoucí příhodou nebude použita k vyhodnocení bezpečnosti MRX 1024 na dané úrovni dávky.

Po skončení studie bude provedena další analýza údajů o bezpečnosti, aby se vyhodnotila potenciální alternativní schémata dávkování. Dávky použité v pěti výše popsaných úrovních dávek budou převedeny na základě individuálního pacienta na přibližné fixní dávky a také na dávkování v mg tělesného povrchu. Na základě dodatečných analýz bude doporučeno preferované dávkovací schéma pro následné klinické studie.

Radiační terapie

Radiační terapie začíná v den 1 týdne 1 fáze kombinované léčby. Radiační terapie bude podávána za použití denních zlomků 2 Gy podávaných od pondělí do pátku, pět po sobě jdoucích dnů každý týden, následované dvěma dny bez terapie. Radioterapie bude pokračovat tímto způsobem každý týden, dokud nebude po dobu 6 týdnů dodána celková plánovaná dávka záření 60 až 66 Gy. Toxikologické studie MRX-1024 byly provedeny při expozici zvířat po maximální dobu 27 dnů. Proto lze MRX 1024 podávat pouze během prvních pěti týdnů radiační terapie. Šestý týden radioterapie není doprovázen léčbou MRX 1024 .

Cisplatina nebo karboplatina

Cisplatina bude podávána intravenózně v den 1 v týdnu 1, v den 1 v týdnu 4 a v den 1 v týdnu 7 s použitím dávky 100 mg na čtvereční metr plochy tělesného povrchu pro cisplatinu a AUC56 pro karboplatinu. V těchto dnech bude preferovaným sledem ošetření radioterapie MRX 1024 . Tato sekvence by měla umožnit vstřebání dávek MRX 1024 dříve, než se u pacienta potenciálně rozvine zvracení z chemoterapie. Pokyny týkající se použití antiemetik ve spojení s dávkováním cisplatiny nebo karboplatiny viz bod 4.6.

Léčba cisplatinou bude zahrnovat požadavky na hydrataci před a po léčbě podle standardních postupů v rámci instituce. Následuje příklad takových hydratačních postupů:

Před podáním cisplatiny musí každý pacient dostat intenzivní hydrataci a diurézu. Navrhovaný režim je prehydratace 1 litrem D5NS po dobu 2 až 4 hodin a mannitol 12,5 g intravenózně bolus bezprostředně před cisplatinou. Poté se podává cisplatina 100 mg m2 v 500 ml NS po dobu 1 až 2 hodin s dalším 1 až 1,5 litru tekutiny podané po hydrataci. Typ, objem a rychlost podávání tekutin se mohou lišit v závislosti na klinickém stavu pacienta a schopnosti zvládnout požadavek na hydrataci.

Léčba karboplatinou bude zahrnovat také hydrataci před a po léčbě. Pro režim, který umožňuje 21denní zotavení, bude použita dávka AUC 5-6. Dávka karboplatiny bude podávána s 250 ml NS při 5 mg min ml během 30 minut.

Dávka cisplatiny podaná 1. den v týdnech 4 a 7 má být upravena na základě parametrů uvedených níže. Laboratorní testy používané ke stanovení upravené dávky cisplatiny je třeba provést do 3 dnů před plánovanou dávkou cisplatiny. U karboplatiny budou úpravy dávky založeny na výsledcích laboratorních testů získaných během 7 dnů před podáním karboplatiny.

Absolutní počet neutrofilů nižší než 1500 µl: Pokud je ANC nižší než 1500 µl, je třeba cisplatinu zastavit. Poté, co se ANC vrátí nad tuto hodnotu, by měla být dávka cisplatiny upravena na základě nejnižší hodnoty ANC, které bylo dosaženo po předchozí dávce cisplatiny, jak je uvedeno v tabulce 7. Pokud se ANC neupraví do 14 dnů od plánovaného podání třetí dávky cisplatiny, měl by pacient dokončit poslední kontrolní návštěvu bez podání třetí dávky cisplatiny. U karboplatiny se úprava provede, pokud je počet neutrofilů nižší než 1300 mm3.

Počet krevních destiček nižší než 100 000 µl: Pokud je počet krevních destiček nižší než 100 000 µl, je třeba cisplatinu a karboplatinu zastavit. Poté, co se počet krevních destiček vrátí nad tuto hodnotu, by měla být dávka cisplatiny upravena na základě nejnižší hodnoty počtu krevních destiček, které bylo dosaženo po předchozí dávce cisplatiny, jak je uvedeno v tabulce 7. Pokud se počet krevních destiček neupraví do 14 dnů od plánovaného podání třetí dávky cisplatiny, měl by pacient dokončit poslední kontrolní návštěvu bez podání třetí dávky cisplatiny.

Úprava dávky cisplatiny na základě absolutního počtu neutrofilů a nadirů počtu krevních destiček po předchozí dávce cisplatiny Procento nadir ze 100 dávek cisplatiny k podání.

Renální toxicita: Cisplatina nebude podána, pokud je sérový kreatinin vyšší než 1,6 mg dl. Snižte dávku cisplatiny pro přechodné zvýšení sérového kreatininu, jak je uvedeno v tabulce 8. Pokud je sérový kreatinin vyšší než 2,0 mg dl, dojde k úpravě dávky karboplatiny nebo zpoždění v podávání.

Jaterní toxicita: Úprava dávky nebo zpoždění v podávání nastane, pokud t. bili je větší než 1,5 mg dl.

Úprava dávky cisplatiny na základě nejvyšší hodnoty kreatininu v séru získané po předchozí dávce cisplatiny Vrchol kreatininu v séru (mg dl) procento 100 dávky cisplatiny, která se má podat.

U pacientů, jejichž sérový kreatinin se nevrátí na méně než 1,6 mg dl do plánovaného dne léčby cisplatinou, bude nahrazena karboplatinou a bude se v ní pokračovat ve 3týdenních intervalech místo cisplatiny.

Neurotoxicita: Cisplatina by měla být vysazena, pokud se po první dávce cisplatiny objeví některý z následujících příznaků neurotoxicity: ztráta sluchu 3. stupně v oblasti řečových frekvencí, myopatie 3. stupně, slabost 3. stupně, neuropatie 3. stupně, záchvat nebo paralýza. Pokud se podle názoru výzkumníka uvedené nežádoucí účinky týkají pouze cisplatiny, nekvalifikují se jako DLT. Pokud by podle názoru vyšetřovatele uvedené nežádoucí příhody mohly souviset se společným podáváním MRX 1024, kvalifikovaly by se jako DLT.