MRX, promieniowanie i chemioterapia u pacjentów z usuniętym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi

PLAN TRAKTOWANIA

Fazy ​​nauki

Każdy pacjent przechodzi przez pięć faz badania.

Kohorty MRX 1024, poziomy dawek i leczenie

Planuje się pięć kolejnych poziomów dawek.

MRX 1024 Faza leczenia skojarzonego Kohorta Faza leczenia skojarzonego Harmonogram MRX 1024

MRX 1024 Poziom dawki raz dziennie w kohortach 1, 2 i 3 dwa razy dziennie w kohortach 4 i 5)

Początkowa wielkość kohorty 1 Jedna dawka dobowa podawana 30 minut przed każdą dawką RT 50 mg kg 3 pacjentów 2 Jedna dawka dobowa podawana 30 minut przed każdą dawką RT 75 mg kg 3 pacjentów 3 Jedna dawka dobowa podawana 30 minut przed każdą dawką RT 100 mg kg 3 pacjentów 4a Dwie dawki dobowe: jedna podawana 30 minut przed i jedna 30 minut po każdej dawce RT 75 mg kg 3 pacjentów 5a Dwie dawki dobowe: jedna podawana 30 minut przed i jedna podawana 30 minut po każdej dawce RT 100 mg kg 3 pacjentów

Ze względu na logistykę dostarczania radioterapii, dwie dzienne dawki MRX 1024 podawane pacjentom w kohortach 4 i 5 będą podawane w odstępie około 75 do 90 minut.

Aby zapewnić dokładne i zgodne z zaleceniami dawkowanie, leczenie MRX-1024 musi być podawane w klinice.

Począwszy od dnia 1. tygodnia 1. fazy leczenia skojarzonego, pacjenci zaczną otrzymywać MRX 1024 w połączeniu z radioterapią i cisplatyną lub karboplatyną oraz chemioterapią.

MRX 1024 będzie podawany przed frakcją promieniowania każdego dnia i ponownie po frakcji promieniowania każdego dnia pacjentom leczonym w kohortach 4 i 5. Jeśli nie zostanie podana planowa radioterapia, dawki MRX 1024 nie należy podawać w tym dniu.

Zwiększenie dawki nastąpi w kolejnych kohortach, jak wskazano w Tabeli 5 powyżej, w oparciu o zasady zwiększania poziomu dawki, jak opisano w Tabeli 6 poniżej. Zwiększanie dawki wewnątrz pacjenta jest niedozwolone. Niedozwolone jest dostosowywanie dawki MRX 1024. Jeśli u pacjenta wystąpi DLT, który wyklucza dalsze leczenie MRX 1024, leczenie MRX 1024 zostanie przerwane. Ten pacjent będzie kontynuował badanie, otrzyma radioterapię i cisplatynę lub karboplatynę, zgodnie z protokołem, i będzie obserwowany podczas badania przez fazę kontrolną.

Następny wyższy poziom dawki zostanie otwarty do rejestracji po:

1. poprzedni poziom dawki obejmował trzech pacjentów,
2. dwóch z tych pacjentów ukończyło dni od 1 do 42
3. trzeci pacjent ukończył cztery tygodnie leczenia skojarzonego
4. u żadnego z tych pacjentów nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę.

Jeśli u jednego pacjenta leczonego na poziomie dawki otwartej wystąpi DLT w tym okresie, należy włączyć jeszcze 3 pacjentów i wszystkich sześciu pacjentów na tym poziomie dawki należy obserwować przez co najmniej 42-dniowy okres opisany powyżej, zanim będzie można podjąć decyzję dotyczące dalszej rekrutacji i eskalacji do następnej wyższej kohorty. Jeśli żaden dodatkowy pacjent nie doświadczy DLT w tej kohorcie, wówczas następna wyższa kohorta zostanie otwarta do rejestracji.

Jeśli więcej niż 2 pacjentów w kohorcie doświadcza DLT, wówczas uważa się, że ta kohorta przekroczyła maksymalny tolerowany poziom dawki. Trzech dodatkowych pacjentów zostanie następnie włączonych do następnej niższej kohorty przy użyciu tego schematu leczenia. Celem schematu zwiększania dawki jest określenie bezpiecznego, tolerowanego i potencjalnie skutecznego poziomu dawki przy użyciu schematu dawkowania raz na dobę oraz potencjalnie skutecznego poziomu dawki przy użyciu schematu dawkowania dwa razy na dobę. dzienny schemat dawkowania MRX-1024, w którym mniej niż 1 z 6 pacjentów doświadcza DLT.

Zasady eskalacji poziomu dawki

Liczba pacjentów w kohorcie z DLTa przy danym poziomie dawki Reguła eskalacji dawki 0 z 3. Wprowadź 3 pacjentów na kolejnym wyższym poziomie dawki. Jeśli kohorta 3 i/lub kohorta 5 zostanie zakończona, gdy 0 z 3 pacjentów doświadcza DLT, należy zapisać 3 dodatkowych pacjentów do każdej odpowiedniej kohorty. większa niż 2 Zwiększanie dawki zostanie zatrzymane. Ta dawka zostanie uznana za przekroczoną przez maksymalną tolerowaną dawkę. Włączyć 3 dodatkowych pacjentów do następnej niższej kohorty, stosując ten schemat dawkowania MRX 1024. Jeśli taka sytuacja wystąpi w kohorcie 1, 25 mg kg zostanie użyte jako kolejny niższy poziom dawki.

1 z 3 Wprowadź jeszcze 3 pacjentów w tej kohorcie przy tym poziomie dawki. Jeśli 0 z tych 3 dodatkowych pacjentów doświadczy DLT, rozpocznij rekrutację do następnej wyższej kohorty. Jeśli 1 lub więcej z tych 3 dodatkowych pacjentów doświadczy DLT, zwiększanie dawki zostanie zatrzymane. Ta dawka zostanie uznana za przekroczoną przez maksymalną tolerowaną dawkę. Włączyć 3 dodatkowych pacjentów do następnej niższej kohorty, stosując ten schemat dawkowania MRX 1024. Jeśli wystąpi to w kohorcie 1, należy zastosować 25 mg kg jako następny niższy poziom dawki. Mniej niż 1 na 6 przy najwyższym tolerowanym poziomie dawki

Jest to na ogół zalecana dawka do kolejnych badań klinicznych. a Patrz punkt 4.5, aby zapoznać się z definicją toksyczności ograniczającej dawkę

Jeśli pacjent nie ukończy fazy leczenia skojarzonego z jakiegokolwiek powodu związanego z nietolerancją MRX 1024, będzie to stanowić DLT i pacjent nie zostanie zastąpiony w badaniu. Jeśli pacjent nie ukończy fazy leczenia skojarzonego z jakiegokolwiek powodu niezwiązanego z MRX 1024 i pacjent nie doświadczył DLT, dodatkowy pacjent zostanie włączony do badania. Dane od pierwotnego pacjenta pozostaną częścią bazy danych badania, ale zdarzenia niepożądane tego pacjenta nie zostaną wykorzystane do oceny bezpieczeństwa MRX 1024 przy tym poziomie dawki.

Po zakończeniu badania zostanie przeprowadzona dodatkowa analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w celu oceny potencjalnych alternatywnych schematów dawkowania. Dawki stosowane w pięciu poziomach dawek opisanych powyżej będą przeliczane indywidualnie dla każdego pacjenta na przybliżone dawki stałe, a także na dawkowanie w mg powierzchni ciała. Na podstawie dodatkowych analiz zalecany będzie preferowany schemat dawkowania do kolejnych badań klinicznych.

Radioterapia

Radioterapię rozpoczyna się w dniu 1. tygodnia 1. fazy leczenia skojarzonego. Radioterapia będzie podawana w dziennych frakcjach po 2 Gy od poniedziałku do piątku przez pięć kolejnych dni w tygodniu, po których nastąpią dwa dni bez terapii. Radioterapia będzie kontynuowana w ten sposób co tydzień, aż całkowita planowana dawka promieniowania od 60 do 66 Gy zostanie dostarczona w okresie 6 tygodni. Badania toksykologiczne MRX-1024 przeprowadzono na zwierzętach przez maksymalnie 27 dni. Dlatego MRX 1024 można podawać tylko w ciągu pierwszych pięciu tygodni radioterapii. Szóstemu tygodniowi radioterapii nie towarzyszy leczenie MRX 1024 .

cisplatyna lub karboplatyna

Cisplatyna będzie podawana dożylnie w dniu 1. tygodnia 1., dniu 1. tygodnia i dniu 1. tygodnia 7. w dawce 100 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała dla cisplatyny i AUC56 dla karboplatyny. W tych dniach preferowaną sekwencją zabiegów będzie Radioterapia MRX 1024. Sekwencja ta powinna pozwolić na wchłonięcie dawek MRX 1024, zanim u pacjenta potencjalnie wystąpią wymioty spowodowane chemioterapią. W punkcie 4.6 znajdują się wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w połączeniu z dawkowaniem cisplatyny lub karboplatyny.

Terapia cisplatyną będzie obejmować wymagania dotyczące nawodnienia przed i po leczeniu, zgodnie ze standardowymi praktykami obowiązującymi w placówce. Oto przykład takich procedur hydratacji:

Przed podaniem cisplatyny każdy pacjent musi otrzymać intensywne nawodnienie i diurezę. Sugerowany schemat to wstępne nawodnienie 1 litrem D5NS w ciągu 2 do 4 godzin i 12,5 g mannitolu w bolusie dożylnym bezpośrednio przed podaniem cisplatyny. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg m2 w 500 ml NS w ciągu 1 do 2 godzin z dodatkowym 1 do 1,5 litra płynów podawanych po nawodnieniu. Rodzaj, objętość i szybkość podawania płynów mogą się różnić w zależności od stanu klinicznego pacjenta i możliwości jego nawodnienia.

Terapia karboplatyną obejmie również nawodnienie przed i po zabiegu. W schemacie, który pozwala na powrót do zdrowia po 21 dniach, zostanie zastosowana dawka AUC 5-6. Dawka karboplatyny będzie podawana z 250 ml NS w dawce 5 mg min ml przez 30 minut.

Dawkę cisplatyny podawaną w dniu 1. tygodnia 4. i 7. należy dostosować w oparciu o parametry przedstawione poniżej. Badania laboratoryjne służące do określenia dostosowanej dawki cisplatyny należy wykonać w ciągu 3 dni przed planowaną dawką cisplatyny. W przypadku karboplatyny dostosowanie dawki będzie oparte na wynikach badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed podaniem dawki karboplatyny.

Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 1500 µl: Cisplatynę należy wstrzymać, jeśli ANC jest mniejsze niż 1500 µl. Po powrocie ANC powyżej tej wartości dawkę cisplatyny należy dostosować w oparciu o nadir ANC osiągnięty po poprzedniej dawce cisplatyny, jak pokazano w Tabeli 7. Jeżeli ANC nie powróciło w ciągu 14 dni od zaplanowanej trzeciej dawki cisplatyny, pacjent powinien odbyć ostatnią wizytę kontrolną bez przyjmowania trzeciej dawki cisplatyny. W przypadku karboplatyny korekta zostanie przeprowadzona, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 1300 mm3.

Liczba płytek krwi mniejsza niż 100 000 µl: Cisplatynę i karboplatynę należy wstrzymać, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000 µl. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej tej wartości, dawkę cisplatyny należy dostosować w oparciu o nadir liczby płytek krwi osiągnięty po podaniu poprzedniej dawki cisplatyny, jak pokazano w Tabeli 7. Jeżeli liczba płytek krwi nie powróciła w ciągu 14 dni od wyznaczenia trzeciej dawki cisplatyny, pacjent powinien odbyć ostatnią wizytę kontrolną bez przyjmowania trzeciej dawki cisplatyny.

Dostosowanie dawki cisplatyny na podstawie bezwzględnej liczby neutrofili i nadirów liczby płytek krwi po nadirowaniu poprzedniej dawki cisplatyny jako procent 100 dawek cisplatyny do podania.

Toksyczne działanie na nerki: Cisplatyna nie będzie podawana, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 1,6 mg dl. W przypadku przejściowego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy należy zmniejszyć dawkę cisplatyny, jak pokazano w Tabeli 8. Dostosowanie dawki karboplatyny lub opóźnienie w podaniu nastąpi, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2,0 mg dl.

Toksyczne działanie na wątrobę: Dostosowanie dawki lub opóźnienie w podaniu nastąpi, jeśli t. bili jest większa niż 1,5 mg dl.

Dostosowanie dawki cisplatyny na podstawie najwyższej wartości kreatyniny w surowicy uzyskanej po poprzedniej dawce cisplatyny Szczytowy poziom kreatyniny w surowicy (mg dl) procent 100 dawki cisplatyny do podania.

U pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy nie spadnie poniżej 1,6 mg dl do zaplanowanego dnia leczenia cisplatyną, zamiast cisplatyny zostanie zastąpiona karboplatyna i kontynuowana w odstępach 3-tygodniowych.

Neurotoksyczność: Cisplatynę należy przerwać, jeśli po podaniu pierwszej dawki cisplatyny wystąpi którykolwiek z następujących objawów neurotoksyczności: utrata słuchu 3. stopnia w zakresie częstotliwości mowy, miopatia 3. stopnia, osłabienie 3. stopnia, neuropatia 3. stopnia, drgawki lub porażenie. Jeśli w opinii Badacza wspomniane zdarzenia niepożądane są związane wyłącznie z cisplatyną, nie kwalifikują się jako DLT. Jeśli w opinii badacza wspomniane zdarzenia niepożądane mogą być prawdopodobnie związane z jednoczesnym podawaniem MRX 1024, można je zakwalifikować jako DLT.