MRX, sädehoito ja kemoterapia potilaille, joilla on resektoitu pään ja kaulan levyepiteelisyöpä

HOITOSUUNNITELMA

Opintojaksot

Jokainen potilas etenee viiden tutkimusvaiheen läpi.

MRX 1024 -kohortit, annostasot ja hoito

Suunnitelmissa on viisi peräkkäistä annostasoa.

MRX 1024 yhdistelmähoitovaihe kohortti yhdistelmähoitovaihe MRX 1024 aikataulu

MRX 1024 Dose Level kerran päivässä kohorteissa 1, 2 ja 3 kahdesti päivässä kohortteissa 4 ja 5)

Aloituskohortin koko 1 Yksi vuorokausiannos annettuna 30 minuuttia ennen jokaista RT-annosta 50 mg kg 3 potilasta 2 Yksi vuorokausiannos annettuna 30 minuuttia ennen jokaista RT-annosta 75 mg kg 3 potilasta 3 Yksi vuorokausiannos annettuna 30 minuuttia ennen jokaista RT-annosta 100 mg kg 3 potilasta 4a Kaksi vuorokausiannosta: yksi 30 minuuttia ennen kutakin RT 100 annosta ja toinen 30 minuuttia sen jälkeen 3 potilasta 5a Kaksi päivittäistä annosta: yksi 30 minuuttia ennen ja yksi 30 minuuttia jokaisen RT 100 -annoksen jälkeen mg kg 3 potilasta

Sädehoidon logistiikasta johtuen kohorttien 4 ja 5 potilaille annettavien kahden MRX 1024 -annoksen välillä on noin 75-90 minuutin välein.

Tarkan ja vaatimustenmukaisen annostelun varmistamiseksi MRX-1024-hoito on annettava klinikalla.

Yhdistelmävaiheen viikon 1 päivästä 1 alkaen potilaat alkavat saada MRX 1024:ää säteilyn ja sisplatiinin tai karboplatiinin kemoterapian yhteydessä.

MRX 1024 annetaan ennen kunkin päivän säteilyfraktiota ja uudelleen kunkin päivän säteilyfraktioiden jälkeen potilaille, joita hoidetaan kohortteissa 4 ja 5. Jos suunniteltua sädehoitoa ei anneta, MRX 1024 -annosta ei tule antaa kyseisenä päivänä.

Annoksen korotukset tapahtuvat peräkkäisissä kohorteissa, kuten yllä olevassa taulukossa 5 on osoitettu, alla olevassa taulukossa 6 kuvattujen annostason nostamista koskevien sääntöjen perusteella. Potilaan sisäinen annoksen nostaminen ei ole sallittua. MRX 1024:n annoksen muuttaminen ei ole sallittua. Jos potilas kokee DLT:n, joka estää jatkohoidon MRX 1024 -hoidolla, MRX 1024 -hoito keskeytetään. Potilas jatkaa tutkimusta, saa sädehoitoa ja sisplatiinia tai karboplatiinia protokollan mukaisesti ja häntä seurataan tutkimuksessa seurantavaiheen ajan.

Seuraava korkeampi annostaso avataan rekisteröintiä varten, kun:

1. Edelliselle annostasolle on otettu kolme potilasta,
2. kaksi näistä potilaista on suorittanut päivät 1–42
3. kolmas potilas on saanut neljä viikkoa yhdistelmähoitoa
4. yksikään näistä potilaista ei kokenut annosta rajoittavaa toksisuutta.

Jos yksi avoimella annostasolla hoidettava potilas kokee DLT:n tämän ajanjakson aikana, 3 potilasta on lisättävä ja kaikkia kuutta tällä annostasolla olevaa potilasta on seurattava vähintään yllä kuvatun 42 vuorokauden ajan, ennen kuin päätös voidaan tehdä. tehty kohortti ilmoittautumisen jatkamisesta ja siirtämisestä seuraavaan korkeampaan kohorttiin. Jos yksikään toinen potilas ei koe DLT:tä kyseisessä kohortissa, seuraava korkeampi kohortti avataan rekisteröintiä varten.

Jos yli 2 potilasta kohortissa kokee DLT:n, kohortin katsotaan ylittäneen suurimman siedettävän annostason. Kolme muuta potilasta rekisteröidään seuraavaan alempaan kohorttiin käyttämällä tätä hoito-ohjelmaa. Annoksen korotusohjelman tavoitteena on tunnistaa turvallinen, siedettävä ja mahdollisesti tehokas annostaso käyttämällä kerran vuorokaudessa annettavaa annostelua ja potentiaalisesti tehokas annostaso kahdesti MRX-1024:n päivittäinen annostusohjelma, jossa alle 1 potilaasta 6:sta kokee DLT:n.

Annostason eskalointisäännöt

Potilaiden lukumäärä kohortissa, joilla on DLTa tietyllä annostasolla. Annoksen korotussääntö 0/3. Syötä 3 potilasta seuraavalla korkeammalla annostasolla. Jos kohortti 3 ja/tai kohortti 5 täytetään siten, että 0 kolmesta potilaasta kärsii DLT:stä, rekisteröi 3 lisäpotilasta kuhunkin vastaavaan kohorttiin. suurempi kuin 2 Annoksen nostaminen lopetetaan. Tämän annoksen ilmoitetaan ylittäneen suurimman siedettävän annoksen. Ilmoittaudu 3 lisäpotilasta seuraavaan alempaan kohorttiin käyttämällä tätä MRX 1024 -annostusaikataulua. Jos näin tapahtuu kohortissa 1, seuraavana alempana annostasona käytetään 25 mg kg.

1/3 Syötä 3 muuta potilasta tähän kohorttiin tällä annostasolla. Jos 0 näistä kolmesta lisäpotilaasta kokee DLT:n, aloita ilmoittautuminen seuraavasta korkeammasta kohortista. Jos yksi tai useampi näistä kolmesta lisäpotilaasta kokee DLT:n, annoksen nostaminen lopetetaan. Tämän annoksen ilmoitetaan ylittäneen suurimman siedettävän annoksen. Ilmoittaudu 3 lisäpotilasta seuraavaan alempaan kohorttiin käyttämällä tätä MRX 1024 -annostusaikataulua. Jos näin tapahtuu kohortissa 1, käytä 25 mg kg seuraavana alempana annostasona. Alle 1/6 korkeimmalla siedettävällä annostasolla

Tämä on yleensä suositeltu annos myöhempiä kliinisiä tutkimuksia varten. a Katso kohdasta 4.5 annosta rajoittavan toksisuuden määritelmä

Jos potilas ei suorita yhdistelmähoitovaihetta jostain syystä, joka liittyy MRX 1024 -intoleranssiin, tämä muodostaa DLT:n eikä potilasta korvata tutkimuksessa. Jos potilas ei suorita yhdistelmähoitovaihetta jostain syystä, joka ei liity MRX 1024:ään, eikä potilas kokenut DLT:tä, tutkimukseen otetaan lisäpotilas. Alkuperäisen potilaan tiedot säilyvät osana tutkimustietokantaa, mutta potilaan kokemusta haittavaikutuksista ei käytetä arvioitaessa MRX 1024:n turvallisuutta kyseisellä annostasolla.

Tutkimuksen päätyttyä turvallisuustiedoista suoritetaan lisäanalyysi mahdollisten vaihtoehtoisten annostusmenetelmien arvioimiseksi. Yllä kuvatuilla viidellä annostasolla käytetyt annokset muunnetaan potilaskohtaisesti likimääräisiksi kiinteiksi annoksiksi ja myös kehon pinta-alan mg-annoksiksi. Lisäanalyysien perusteella suositellaan suositeltua annosteluohjelmaa myöhempiä kliinisiä tutkimuksia varten.

Sädehoito

Sädehoito alkaa yhdistelmähoitovaiheen viikon 1 päivänä 1. Sädehoitoa annetaan 2 Gy:n päivittäisillä fraktioilla maanantaista perjantaihin, viitenä peräkkäisenä päivänä joka viikko, minkä jälkeen kaksi päivää ilman hoitoa. Sädehoitoa jatketaan viikoittain tällä tavalla, kunnes suunniteltu 60-66 Gy:n kokonaissäteilyannos on annettu kuuden viikon aikana. MRX-1024:n toksikologiset tutkimukset suoritettiin altistamalla eläimiä enintään 27 päivän ajan. Siksi MRX 1024:ää voidaan antaa vain viiden ensimmäisen sädehoidon viikon aikana. Sädehoidon kuudennen viikon aikana ei käytetä MRX 1024 -hoitoa.

Sisplatiini tai karboplatiini

Sisplatiinia annetaan suonensisäisesti viikon 1 päivänä 1, päivänä 1 viikolla 4 ja päivänä 1 viikolla 7 käyttäen 100 mg:n annosta kehon pinta-alan neliömetriä kohti sisplatiinille ja AUC56:lle karboplatiinille. Näinä päivinä suositeltu hoitojakso on MRX 1024 -sädehoito. Tämän sekvenssin pitäisi mahdollistaa MRX 1024 -annosten imeytyminen, ennen kuin potilas mahdollisesti oksentaa kemoterapiasta. Katso kohdasta 4.6 ohjeet antiemeettien käytöstä sisplatiinin tai karboplatiinin annostelun yhteydessä.

Sisplatiinihoito sisältää hoidon edeltävän ja jälkeisen nesteytysvaatimuksen laitoksen vakiokäytäntöjen mukaisesti. Esimerkki tällaisista nesteytysmenetelmistä on seuraava:

Ennen sisplatiinin saamista jokaisen potilaan on saatava voimakas nesteytys ja diureesi. Ehdotettu hoito-ohjelma on esihydraatio 1 litralla D5NS:ää 2–4 tunnin aikana ja mannitolilla 12,5 g suonensisäistä boluksena juuri ennen sisplatiinia. Sitten annetaan sisplatiinia 100 mg m2 500 ml:ssa NS:ää 1-2 tunnin aikana ja lisäksi 1-1,5 litraa nestettä annetaan nesteytyksen jälkeen. Nesteen antamisen tyyppi, tilavuus ja nopeus voivat vaihdella potilaan kliinisen tilan ja kyvyn hoitaa nesteytystarpeen mukaan.

Karboplatiinihoito sisältää myös hoitoa edeltävän ja jälkeisen nesteytyksen. Ohjelmassa, joka mahdollistaa 21 päivän palautumisen, käytetään AUC 5-6 -annosta. Karboplatiiniannos annetaan 250 ml:lla NS:ää annoksella 5 mg min ml 30 minuutin aikana.

Viikkojen 4 ja 7 päivänä 1 annettu sisplatiiniannos on sovitettava alla esitettyjen parametrien perusteella. Säädetyn sisplatiiniannoksen määrittämiseen käytettävät laboratoriokokeet on suoritettava 3 päivän sisällä ennen suunniteltua sisplatiiniannosta. Karboplatiinin annosmuutokset perustuvat laboratoriotestien tuloksiin, jotka on saatu 7 päivää ennen karboplatiinin antoa.

Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 1500 µl: Sisplatiinia tulee säilyttää, jos ANC on alle 1500 µl. Kun ANC on palautunut tämän arvon yläpuolelle, sisplatiiniannosta on säädettävä edellisen sisplatiiniannoksen jälkeen saavutetun ANC-matalin perusteella, kuten taulukossa 7 esitetään. Jos ANC ei ole toipunut 14 päivän kuluessa kolmannen sisplatiiniannoksen aikataulusta, potilaan tulee suorittaa viimeinen seurantakäynti ilman kolmatta sisplatiiniannosta. Karboplatiinin osalta säätö tehdään, jos neutrofiilien määrä on alle 1300 mm3.

Verihiutalemäärä alle 100 000 µl: Sisplatiinia ja karboplatiinia tulee säilyttää, jos verihiutaleiden määrä on alle 100 000 µl. Kun verihiutaleiden määrä on palautunut tämän arvon yläpuolelle, sisplatiiniannosta tulee säätää edellisen sisplatiiniannoksen jälkeen saavutetun verihiutaleiden määrän pohjalta taulukon 7 mukaisesti. Jos verihiutaleiden määrä ei ole palautunut 14 päivän kuluessa kolmannen sisplatiiniannoksen aikataulusta, potilaan tulee suorittaa viimeinen seurantakäynti ilman kolmatta sisplatiiniannosta.

Sisplatiiniannoksen säätö perustuu absoluuttiseen neutrofiilimäärään ja verihiutaleiden lukumäärään edellisen sisplatiiniannoksen jälkeen. Annettavan sisplatiiniannoksen prosenttiosuus on 100.

Munuaistoksisuus: Sisplatiinia ei anneta, jos seerumin kreatiniini on yli 1,6 mg dl. Pienennä sisplatiiniannosta, jos seerumin kreatiniinipitoisuus nousee ohimenevästi taulukon 8 mukaisesti. Karboplatiiniannosta muutetaan tai anto viivästyy, jos seerumin kreatiniini on yli 2,0 mg dl.

Maksatoksisuus: Annosta muutetaan tai anto viivästyy, jos t. bili on suurempi kuin 1,5 mg dl.

Sisplatiiniannoksen säätö perustuu korkeimpaan seerumin kreatiniiniarvoon, joka saavutettiin edeltävän sisplatiiniannoksen seerumin kreatiniinihuipun (mg dL) prosenttiosuuden jälkeen 100 annettavasta sisplatiiniannoksesta.

Potilailla, joiden seerumin kreatiniiniarvo ei palaa alle 1,6 mg:aan dl:aan suunniteltuna sisplatiinihoitopäivänä, karboplatiini korvataan ja sitä jatketaan 3 viikon välein sisplatiinin sijaan.

Neurotoksisuus: Sisplatiinin käyttö tulee lopettaa, jos jokin seuraavista neurotoksisuuden oireista ilmenee ensimmäisen sisplatiiniannoksen jälkeen: 3. asteen kuulon heikkeneminen puhetaajuusalueella, asteen 3 myopatia, asteen 3 heikkous, asteen 3 neuropatia, kouristukset tai halvaus. Jos mainitut haittatapahtumat liittyvät tutkijan näkemyksen mukaan yksinomaan sisplatiiniin, niitä ei voida pitää DLT:inä. Jos tutkijan mielestä mainitut haittatapahtumat saattavat liittyä MRX 1024:n yhteisantamiseen, ne katsottaisiin DLT:iksi.