MRX, лучевая терапия и химиотерапия у пациентов с резецированной плоскоклеточной карциномой головы и шеи

ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ

Этапы исследования

Каждый пациент проходит через пять этапов исследования.

Когорты MRX 1024, уровни доз и лечение

Планируется пять последовательных уровней доз.

MRX 1024 Фаза комбинированного лечения Когорта Фаза комбинированного лечения MRX 1024 График

Уровень дозы MRX 1024 один раз в день в когортах 1, 2 и 3 два раза в день в когортах 4 и 5)

Исходный размер когорты 1 Одна суточная доза вводится за 30 минут до каждой дозы ЛТ 50 мг кг 3 пациента 2 Одна суточная доза вводится за 30 минут до каждой дозы ЛТ 75 мг кг 3 пациента 3 Одна суточная доза вводится за 30 минут до каждой дозы ЛТ 100 мг кг 3 пациента 4a Две суточные дозы: одну за 30 минут до и одну через 30 минут после каждой дозы ЛТ 75 мг кг 3 пациента 5a Две суточные дозы: одну за 30 минут до и одну через 30 минут после каждой дозы ЛТ 100 мг кг 3 пациента

Из-за логистики доставки лучевой терапии две ежедневные дозы MRX 1024, вводимые пациентам в когортах 4 и 5, будут проходить с интервалом примерно от 75 до 90 минут.

Для обеспечения точного и соответствующего дозирования лечение MRX-1024 должно проводиться в клинике.

Начиная с 1-го дня 1-й недели комбинированной фазы, пациенты начнут получать MRX 1024 в сочетании с лучевой терапией и цисплатином или карбоплатином, химиотерапией.

MRX 1024 будет вводиться перед каждой дневной фракцией облучения и снова после каждой дневной фракции облучения для пациентов, проходящих лечение в когортах 4 и 5. Если запланированная лучевая терапия не проводится, доза MRX 1024 не должна вводиться в этот день.

Повышение дозы будет происходить в последовательных когортах, как указано в Таблице 5 выше, на основе правил повышения уровня дозы, как описано в Таблице 6 ниже. Повышение дозы внутри пациента не допускается. Коррекция дозы MRX 1024 не допускается. Если у пациента возникает ТЛТ, препятствующая дальнейшему лечению MRX 1024, лечение MRX 1024 будет прекращено. Этот пациент продолжит участие в исследовании, получит лучевую терапию и цисплатин или карбоплатин в соответствии с протоколом, и будет наблюдаться в исследовании на этапе последующего наблюдения.

Следующий более высокий уровень дозы будет открыт для регистрации после:

1. предыдущий уровень дозы зарегистрировал трех пациентов,
2. двое из этих пациентов прошли дни с 1 по 42.
3. третий пациент завершил четыре недели комбинированного лечения
4. ни у одного из этих пациентов не наблюдалось дозолимитирующей токсичности.

Если у одного пациента, получающего лечение открытым уровнем дозы, возникает ДЛТ в течение этого интервала, то необходимо включить еще 3 пациентов, и все шесть пациентов с этим уровнем дозы должны находиться под наблюдением в течение как минимум 42-дневного интервала, описанного выше, прежде чем можно будет принять решение. сделано в отношении дальнейшего зачисления и эскалации в следующую более высокую когорту. Если в этой когорте нет дополнительных пациентов с ТЛТ, то для регистрации будет открыта следующая более высокая когорта.

Если более чем у 2 пациентов в когорте наблюдается ДЛТ, считается, что эта когорта превысила максимально переносимый уровень дозы. Затем три дополнительных пациента будут включены в следующую более низкую когорту с использованием этого графика лечения. Целью схемы повышения дозы является определение безопасного, переносимого и потенциально эффективного уровня дозы с использованием схемы дозирования один раз в день и потенциально эффективного уровня дозы с использованием схемы двукратного введения. ежедневный график дозирования MRX-1024, при котором менее чем у 1 из 6 пациентов возникает ДЛТ.

Правила повышения уровня дозы

Число пациентов в когорте с DLTa при заданном уровне дозы Правило повышения дозы 0 из 3. Введите 3 пациентов при следующем более высоком уровне дозы. Если в когорту 3 и/или когорту 5 входит 0 из 3 пациентов с ТЛТ, то в каждую соответствующую когорту включают 3 дополнительных пациента. больше 2 Повышение дозы будет остановлено. Эта доза будет объявлена ​​превышающей максимально переносимую дозу. Зарегистрируйте 3 дополнительных пациентов в следующей более низкой когорте, используя этот график дозирования MRX 1024. Если это произойдет в когорте 1, в качестве следующего более низкого уровня дозы будет использоваться 25 мг/кг.

1 из 3 Введите еще 3 пациентов в эту когорту на этом уровне дозы. Если ни у 0 из этих 3 дополнительных пациентов возникнет DLT, то начните регистрацию в следующей более высокой когорте. Если у 1 или более из этих 3 дополнительных пациентов разовьется ДЛТ, повышение дозы будет остановлено. Эта доза будет объявлена ​​превышающей максимально переносимую дозу. Зарегистрируйте 3 дополнительных пациентов в следующей более низкой когорте, используя этот график дозирования MRX 1024. Если это происходит в когорте 1, используйте 25 мг/кг в качестве следующего более низкого уровня дозы. Менее 1 из 6 при максимальной переносимой дозе

Обычно это рекомендуемая доза для последующих клинических испытаний. a См. Раздел 4.5 для определения дозолимитирующей токсичности.

Если пациент не завершает фазу комбинированного лечения по какой-либо причине, связанной с непереносимостью MRX 1024, это будет представлять собой DLT, и пациент не будет заменен в исследовании. Если пациент не завершает фазу комбинированного лечения по какой-либо причине, не связанной с MRX 1024, и у него не было DLT, в исследование будет включен дополнительный пациент. Данные исходного пациента останутся частью базы данных исследования, но побочные явления у этого пациента не будут использоваться для оценки безопасности MRX 1024 при таком уровне дозы.

После завершения исследования будет проведен дополнительный анализ данных по безопасности для оценки возможных альтернативных схем дозирования. Дозы, используемые в пяти уровнях доз, описанных выше, будут преобразованы на индивидуальной основе пациента в приблизительные фиксированные дозы, а также в дозирование на площадь поверхности тела в мг. На основании дополнительных анализов будет рекомендована предпочтительная схема дозирования для последующих клинических испытаний.

Лучевая терапия

Лучевая терапия начинается в 1-й день 1-й недели фазы комбинированного лечения. Лучевая терапия будет проводиться с использованием ежедневных фракций по 2 Гр с понедельника по пятницу, пять дней подряд каждую неделю, после чего два дня не будет проводиться терапия. Таким образом, лучевая терапия будет продолжаться еженедельно до тех пор, пока общая запланированная доза облучения от 60 до 66 Гр не будет получена в течение 6-недельного периода. Токсикологические исследования MRX-1024 проводились при воздействии на животных в течение максимальной продолжительности 27 дней. Поэтому MRX 1024 можно вводить только в течение первых пяти недель лучевой терапии. Шестая неделя лучевой терапии не сопровождается лечением MRX 1024.

Цисплатин или Карбоплатин

Цисплатин будет вводиться внутривенно в 1-й день 1-й недели, 1-й день 4-й недели и в 1-й день 7-й недели с использованием дозы 100 мг на квадратный метр площади поверхности тела для цисплатина и AUC56 для карбоплатина. В эти дни предпочтительной последовательностью процедур будет лучевая терапия MRX 1024. Эта последовательность должна позволить абсорбировать дозы MRX 1024 до того, как у пациента потенциально разовьется рвота в результате химиотерапии. См. Раздел 4.6 для рекомендаций относительно использования противорвотных средств в сочетании с дозированием цисплатина или карбоплатина.

Терапия цисплатином будет включать требования к гидратации до и после лечения в соответствии со стандартной практикой в ​​учреждении. Пример таких гидратационных процедур следующий:

Перед приемом цисплатина каждый пациент должен получить интенсивную гидратацию и диурез. Предлагаемый режим представляет собой предварительную гидратацию 1 литром D5NS в течение 2–4 часов и 12,5 г маннита внутривенно болюсно непосредственно перед введением цисплатина. Затем вводят цисплатин 100 мг м2 в 500 мл NS в течение 1–2 ч с дополнительным введением 1–1,5 л жидкости после гидратации. Тип, объем и скорость введения жидкости могут варьироваться в зависимости от клинического состояния пациента и способности справляться с потребностью в гидратации.

Терапия карбоплатином также будет включать гидратацию до и после лечения. Для режима, обеспечивающего восстановление в течение 21 дня, будет использоваться доза AUC 5-6. Доза карбоплатина будет вводиться с 250 мл NS в дозе 5 мг мин/мл в течение 30 минут.

Доза цисплатина, назначаемая в 1-й день 4-й и 7-й недель, должна быть скорректирована на основе параметров, указанных ниже. Лабораторные тесты, используемые для определения скорректированной дозы цисплатина, должны быть проведены в течение 3 дней до назначенной дозы цисплатина. Коррекция дозы карбоплатина будет основываться на результатах лабораторных исследований, полученных в течение 7 дней до введения дозы карбоплатина.

Абсолютное количество нейтрофилов менее 1500 мкл: Цисплатин следует отменить, если АЧН менее 1500 мкл. После того, как ANC восстановится выше этого значения, дозу цисплатина следует скорректировать на основе надира ANC, который был достигнут после предыдущей дозы цисплатина, как показано в таблице 7. Если ANC не восстановился в течение 14 дней после запланированного введения третьей дозы цисплатина, пациент должен завершить последний визит для последующего наблюдения, не получая третью дозу цисплатина. Для карбоплатина корректировку проводят, если количество нейтрофилов меньше 1300 мм3.

Количество тромбоцитов менее 100 000 мкл: Цисплатин и карбоплатин следует приостановить, если количество тромбоцитов составляет менее 100 000 мкл. После того, как количество тромбоцитов восстановится выше этого значения, дозу цисплатина следует скорректировать на основе надира количества тромбоцитов, достигнутого после предыдущей дозы цисплатина, как показано в таблице 7. Если количество тромбоцитов не восстановилось в течение 14 дней после запланированного введения третьей дозы цисплатина, пациент должен завершить последний контрольный визит, не получая третью дозу цисплатина.

Коррекция дозы цисплатина на основе абсолютного количества нейтрофилов и количества тромбоцитов. Надир после предыдущей дозы цисплатина. Надир в процентах от 100 доз цисплатина.

Почечная токсичность: цисплатин нельзя вводить, если уровень креатинина в сыворотке превышает 1,6 мг дл. Уменьшите дозу цисплатина при временном повышении уровня креатинина в сыворотке, как показано в таблице 8. Корректировка дозы карбоплатина или отсрочка введения происходят, если уровень креатинина в сыворотке превышает 2,0 мг дл.

Токсичность для печени: Коррекция дозы или отсрочка введения произойдет, если t. желчи превышает 1,5 мг дл.

Коррекция дозы цисплатина на основе наивысшего значения креатинина в сыворотке, полученного после введения предыдущей дозы цисплатина.

У пациентов, у которых уровень креатинина в сыворотке крови не снижается до уровня менее 1,6 мг дл к назначенному дню лечения цисплатином, вместо цисплатина будет продолжена терапия карбоплатином с интервалом в 3 недели.

Нейротоксичность. Прием цисплатина следует прекратить, если после приема первой дозы цисплатина возникают какие-либо из следующих признаков нейротоксичности: потеря слуха 3 степени в диапазоне частот речи, миопатия 3 степени, слабость 3 степени, невропатия 3 степени, судороги или паралич. Если, по мнению исследователя, указанные нежелательные явления связаны исключительно с цисплатином, их нельзя квалифицировать как DLT. Если, по мнению исследователя, указанные нежелательные явления могут быть связаны с одновременным введением MRX 1024, их следует квалифицировать как DLT.