MRX, radiothérapie et chimiothérapie pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde réséqué de la tête et du cou

PLAN DE TRAITEMENT

Phases d'étude

Chaque patient progresse à travers cinq phases d'étude.

Cohortes MRX 1024, niveaux de dose et traitement

Cinq niveaux de dose successifs sont prévus.

MRX 1024 Phase de traitement combiné Cohorte Phase de traitement combiné MRX 1024 Calendrier

Niveau de dose du MRX 1024 une fois par jour dans les cohortes 1, 2 et 3 deux fois par jour dans les cohortes 4 et 5)

Taille initiale de la cohorte 1 Une dose quotidienne administrée 30 minutes avant chaque dose de RT 50 mg kg 3 patients 2 Une dose quotidienne administrée 30 minutes avant chaque dose de RT 75 mg kg 3 patients 3 Une dose quotidienne administrée 30 minutes avant chaque dose de RT 100 mg kg 3 patients 4a Deux doses quotidiennes : une administrée 30 minutes avant et une administrée 30 minutes après chaque dose de RT 75 mg kg 3 patients 5a Deux doses quotidiennes : une administrée 30 minutes avant et une administrée 30 minutes après chaque dose de RT 100 mg kg 3 malades

En raison de la logistique de la radiothérapie, les deux doses quotidiennes de MRX 1024 administrées aux patients des cohortes 4 et 5 seront espacées d'environ 75 à 90 minutes.

Pour garantir un dosage précis et conforme, le traitement MRX-1024 doit être administré en clinique.

À partir du jour 1 de la semaine 1 de la phase combinée, les patients commenceront à recevoir du MRX 1024 en association avec une radiothérapie et du cisplatine ou du carboplatine, une chimiothérapie.

Le MRX 1024 sera administré avant la fraction de rayonnement de chaque jour, et à nouveau après la fraction de rayonnement de chaque jour pour les patients traités dans les cohortes 4 et 5. Si une radiothérapie programmée n'est pas administrée, la dose de MRX 1024 ne doit pas être administrée ce jour-là.

Des escalades de dose se produiront dans des cohortes successives, comme indiqué dans le tableau 5 ci-dessus, sur la base des règles d'escalade de niveau de dose décrites dans le tableau 6 ci-dessous. L'augmentation de la dose intra-patient n'est pas autorisée. Aucun ajustement de la dose de MRX 1024 n'est autorisé. Si un patient présente un DLT qui empêche la poursuite du traitement avec le MRX 1024, le traitement par le MRX 1024 sera interrompu. Ce patient poursuivra l'étude, recevra une radiothérapie et du cisplatine ou du carboplatine, conformément au protocole, et sera suivi pendant l'étude tout au long de la phase de suivi.

Le prochain niveau de dose supérieur sera ouvert pour l'inscription après :

1. le niveau de dose précédent a recruté trois patients,
2. deux de ces patients ont terminé les jours 1 à 42
3. le troisième patient a terminé quatre semaines de traitement combiné
4. aucun de ces patients n'a présenté de toxicité limitant la dose.

Si un patient traité à un niveau de dose ouvert subit une DLT au cours de cet intervalle, 3 autres patients doivent être inscrits et les six patients de ce niveau de dose doivent être suivis pendant au moins l'intervalle de 42 jours décrit ci-dessus avant qu'une décision puisse être prise. concernant les nouvelles inscriptions et le passage à la cohorte supérieure suivante. Si aucun patient supplémentaire ne subit de DLT dans cette cohorte, la prochaine cohorte supérieure sera ouverte à l'inscription.

Si plus de 2 patients dans une cohorte subissent une DLT, alors cette cohorte est considérée comme ayant dépassé la dose maximale tolérable. Trois patients supplémentaires seront ensuite inscrits dans la cohorte inférieure suivante en utilisant ce schéma de traitement. L'objectif du schéma d'escalade de dose est d'identifier un niveau de dose sûr, tolérable et potentiellement efficace en utilisant le schéma posologique une fois par jour et un niveau de dose potentiellement efficace en utilisant le schéma posologique à deux doses. schéma posologique quotidien du MRX-1024 dans lequel moins de 1 patient sur 6 subit une DLT.

Règles d'escalade du niveau de dose

Nombre de patients dans une cohorte avec DLTa à un niveau de dose donné Règle de dose d'escalade 0 sur 3. Entrez 3 patients au niveau de dose supérieur suivant. Si la cohorte 3 et/ou la cohorte 5 sont complétées avec 0 patient sur 3 présentant un DLT, alors inscrivez 3 patients supplémentaires à chaque cohorte respective. supérieur à 2 L'augmentation de dose sera arrêtée. Cette dose sera déclarée supérieure à la dose maximale tolérable. Inscrire 3 patients supplémentaires à la prochaine cohorte inférieure en utilisant ce schéma posologique MRX 1024. Si cela se produit dans la cohorte 1, 25 mg kg seront utilisés comme dose inférieure suivante.

1 sur 3 Entrez 3 patients supplémentaires dans cette cohorte à ce niveau de dose. Si 0 de ces 3 patients supplémentaires subissent un DLT, alors commencez l'inscription à la prochaine cohorte supérieure. Si 1 ou plusieurs de ces 3 patients supplémentaires subissent une DLT, l'escalade de dose sera arrêtée. Cette dose sera déclarée supérieure à la dose maximale tolérable. Inscrire 3 patients supplémentaires à la prochaine cohorte inférieure en utilisant ce schéma posologique MRX 1024. Si cela se produit dans la cohorte 1, utilisez 25 mg kg comme niveau de dose immédiatement inférieur. Moins de 1 sur 6 au niveau de dose tolérable le plus élevé

Il s'agit généralement de la dose recommandée pour les essais cliniques ultérieurs. a Voir la section 4.5 pour la définition de la toxicité limitant la dose

Si un patient ne termine pas la phase de traitement combiné pour une raison quelconque liée à une intolérance au MRX 1024, cela constituera un DLT et le patient ne sera pas remplacé dans l'étude. Si un patient ne termine pas la phase de traitement combiné pour une raison non liée au MRX 1024 et que le patient n'a pas subi de DLT, un patient supplémentaire sera inscrit à l'étude. Les données du patient d'origine resteront dans la base de données de l'étude, mais l'expérience des événements indésirables de ce patient ne sera pas utilisée pour évaluer l'innocuité du MRX 1024 à ce niveau de dose.

Une fois l'étude terminée, une analyse supplémentaire des données de sécurité sera effectuée pour évaluer les schémas posologiques alternatifs potentiels. Les doses utilisées dans les cinq niveaux de dose décrits ci-dessus seront converties sur la base d'un patient individuel en doses fixes approximatives et également en dosage en mg de surface corporelle. Sur la base des analyses supplémentaires, un schéma posologique préféré sera recommandé pour les essais cliniques ultérieurs.

Radiothérapie

La radiothérapie commence le jour 1 de la semaine 1 de la phase de traitement combiné. La radiothérapie sera administrée en utilisant des fractions quotidiennes de 2 Gy administrées du lundi au vendredi, cinq jours consécutifs chaque semaine, suivis de deux jours sans traitement. La radiothérapie se poursuivra chaque semaine de cette manière jusqu'à ce que la dose de rayonnement totale prévue de 60 à 66 Gy ait été délivrée sur une période de 6 semaines. Les études toxicologiques du MRX-1024 ont été menées en exposant les animaux pendant une durée maximale de 27 jours. Par conséquent, le MRX 1024 ne peut être administré que pendant les cinq premières semaines de radiothérapie. La sixième semaine de radiothérapie n'est pas accompagnée d'un traitement au MRX 1024 .

Cisplatine ou Carboplatine

Le cisplatine sera administré par voie intraveineuse le jour 1 de la semaine 1, le jour 1 de la semaine 4 et le jour 1 de la semaine 7 en utilisant une dose de 100 mg par mètre carré de surface corporelle pour le cisplatine et l'ASC5 6 pour le carboplatine. Ces jours-là, la séquence de traitements privilégiée sera la radiothérapie MRX 1024 . Cette séquence doit permettre aux doses de MRX 1024 d'être absorbées avant que le patient ne développe potentiellement des vomissements dus à la chimiothérapie. Voir la rubrique 4.6 pour les directives concernant l'utilisation d'antiémétiques en association avec le dosage du cisplatine ou du carboplatine.

La thérapie au cisplatine inclura les exigences d'hydratation avant et après le traitement conformément aux pratiques standard au sein de l'établissement. Voici un exemple de telles procédures d'hydratation :

Avant de recevoir du cisplatine, chaque patient doit recevoir une hydratation vigoureuse et une diurèse. Un régime suggéré est la pré-hydratation avec 1 litre de D5NS sur 2 à 4 heures et du mannitol 12,5 g en bolus intraveineux immédiatement avant le cisplatine. Ensuite, le cisplatine 100 mg m2 dans 500 ml NS est administré en 1 à 2 heures avec 1 à 1,5 litre supplémentaire de liquide après hydratation. Le type, le volume et le débit d'administration de liquide peuvent varier en fonction de l'état clinique du patient et de sa capacité à gérer les besoins en hydratation.

La thérapie au carboplatine comprendra également l'hydratation avant et après le traitement. Pour le régime qui permet une récupération de 21 jours, la dose AUC 5-6 sera utilisée. La dose de carboplatine sera administrée avec 250 mL de NS à 5 mg min mL pendant 30 minutes.

La dose de cisplatine administrée le jour 1 des semaines 4 et 7 doit être ajustée en fonction des paramètres indiqués ci-dessous. Les tests de laboratoire utilisés pour déterminer la dose ajustée de cisplatine doivent être obtenus dans les 3 jours précédant la dose de cisplatine prévue. Pour le carboplatine, les ajustements posologiques seront basés sur les résultats des tests de laboratoire obtenus dans les 7 jours précédant l'administration du carboplatine.

Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 500 µl : le cisplatine doit être suspendu si l'ANC est inférieur à 1 500 µl. Une fois que l'ANC a récupéré au-dessus de cette valeur, la dose de cisplatine doit être ajustée en fonction du nadir de l'ANC qui a été atteint après la dose de cisplatine précédente, comme indiqué dans le tableau 7. Si l'ANC ne s'est pas rétabli dans les 14 jours suivant la date à laquelle la troisième dose de cisplatine est prévue, le patient doit effectuer la dernière visite de suivi sans recevoir la troisième dose de cisplatine. Pour le carboplatine, l'ajustement sera effectué si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1300 mm3.

Numération plaquettaire inférieure à 100 000 µl : Le cisplatine et le carboplatine doivent être suspendus si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 µl. Une fois que la numération plaquettaire est revenue au-dessus de cette valeur, la dose de cisplatine doit être ajustée en fonction du nadir de numération plaquettaire atteint après la dose précédente de cisplatine, comme indiqué dans le tableau 7. Si la numération plaquettaire ne s'est pas rétablie dans les 14 jours suivant la date à laquelle la troisième dose de cisplatine est prévue, le patient doit effectuer la dernière visite de suivi sans recevoir la troisième dose de cisplatine.

Ajustement de la dose de cisplatine basé sur le nombre absolu de neutrophiles et le nadir de la numération plaquettaire suivant le pourcentage de nadir de la dose de cisplatine précédente de 100 doses de cisplatine à administrer.

Toxicité rénale : le cisplatine ne sera pas administré si la créatinine sérique est supérieure à 1,6 mg dL. Réduire la dose de cisplatine pour les augmentations transitoires de la créatinine sérique, comme indiqué dans le tableau 8. Des ajustements de la dose de carboplatine ou un retard d'administration se produiront si la créatinine sérique est supérieure à 2,0 mg dL.

Toxicité hépatique : un ajustement de la dose ou un retard d'administration se produira si le t. bili est supérieur à 1,5 mg dL.

Ajustement de la dose de cisplatine en fonction de la valeur de créatinine sérique la plus élevée obtenue après la dose de cisplatine précédente.

Chez les patients dont la créatinine sérique ne revient pas à moins de 1,6 mg dL le jour prévu du traitement au cisplatine, le carboplatine sera remplacé et poursuivi à intervalles de 3 semaines à la place du cisplatine.

Neurotoxicité : le cisplatine doit être arrêté si l'un des signes de neurotoxicité suivants survient après la première dose de cisplatine : perte auditive de grade 3 dans la gamme des fréquences vocales, myopathie de grade 3, faiblesse de grade 3, neuropathie de grade 3, convulsions ou paralysie. Si, de l'avis de l'investigateur, lesdits événements indésirables sont uniquement liés au cisplatine, ils ne seraient pas qualifiés de DLT. Si, de l'avis de l'investigateur, lesdits événements indésirables peuvent éventuellement être liés à la co-administration du MRX 1024, ils seraient qualifiés de DLT.