MRX, stråling og kjemoterapi for pasienter med reseksjonert plateepitelkarsinom i hode og nakke

BEHANDLINGSPLAN

Studiefaser

Hver pasient går gjennom fem studiefaser.

MRX 1024 kohorter, dosenivåer og behandling

Fem påfølgende dosenivåer er planlagt.

MRX 1024 kombinasjonsbehandlingsfase Kohortkombinasjonsbehandlingsfase MRX 1024-skjema

MRX 1024 Dosenivå én gang daglig i kohorter 1, 2 og 3 to ganger daglig i kohorter 4 og 5)

Initial Cohort Size 1 En daglig dose gitt 30 minutter før hver dose av RT 50 mg kg 3 pasienter 2 En daglig dose gitt 30 minutter før hver dose av RT 75 mg kg 3 pasienter 3 En daglig dose gitt 30 minutter før hver dose av RT 100 mg kg 3 pasienter 4a To daglige doser: én gitt 30 minutter før og én gitt 30 minutter etter hver dose med RT 75 mg kg 3 pasienter 5a To daglige doser: én gitt 30 minutter før og én gitt 30 minutter etter hver dose med RT 100 mg kg 3 pasienter

På grunn av logistikken ved å levere strålebehandling, vil de to daglige dosene av MRX 1024 gitt til pasienter i kohorter 4 og 5 være ca. 75 til 90 minutter fra hverandre.

For å sikre nøyaktig og samsvarende dosering, må MRX-1024-behandling gis på klinikken.

Fra og med dag 1 i uke 1 av kombinasjonsfasen, vil pasienter begynne å få MRX 1024 i forbindelse med stråling og cisplatin eller karboplatin, kjemoterapi.

MRX 1024 vil bli gitt før hver dags strålefraksjon, og igjen etter hver dags strålefraksjon for pasienter som behandles i kohorter 4 og 5. Hvis en planlagt strålebehandling ikke gis, skal MRX 1024-dosen ikke gis den dagen.

Doseskalering vil forekomme i påfølgende kohorter som angitt i tabell 5 ovenfor, basert på reglene for doseeskalering som beskrevet i tabell 6 nedenfor. Doseeskalering intra-pasient er ikke tillatt. Ingen dosejusteringer av MRX 1024 er tillatt. Hvis en pasient opplever en DLT som utelukker videre behandling med MRX 1024, vil MRX 1024-behandlingen avbrytes. Denne pasienten vil fortsette studien, motta strålebehandling og cisplatin eller karboplatin, i henhold til protokollen, og bli fulgt på studien gjennom oppfølgingsfasen.

Det neste høyere dosenivået vil bli åpnet for påmelding etter:

1. det foregående dosenivået har registrert tre pasienter,
2. to av disse pasientene har fullført dag 1 til og med 42
3. den tredje pasienten har fullført fire uker med kombinasjonsbehandlingen
4. ingen av disse pasientene opplever en dosebegrensende toksisitet.

Hvis en pasient som behandles i et åpent dosenivå opplever en DLT i løpet av dette intervallet, må ytterligere 3 pasienter registreres og alle seks pasientene i det dosenivået må følges i minimum 42 dagers intervallet beskrevet ovenfor før en avgjørelse kan tas. gjort vedrørende videre påmelding og opptrapping til neste høyere kull. Hvis ingen ekstra pasient opplever en DLT i den kohorten, vil neste høyere kohort bli åpnet for påmelding.

Hvis flere enn 2 pasienter i en kohort opplever en DLT, anses den kohorten å ha overskredet det maksimalt tolerable dosenivået. Tre ekstra pasienter vil deretter bli registrert til neste lavere kohort ved å bruke den behandlingsplanen. Målet med doseøkningsskjemaet er å identifisere et trygt, tolererbart og potensielt effektivt dosenivå ved å bruke doseringsskjemaet én gang daglig og et potensielt effektivt dosenivå ved bruk av to ganger. daglig doseringsplan for MRX-1024 der mindre enn 1 av 6 pasienter opplever en DLT.

Regler for eskalering av dosenivå

Antall pasienter i en kohort med DLTa ved et gitt dosenivå Eskaleringsdoseregel 0 av 3. Angi 3 pasienter på neste høyere dosenivå. Hvis kohort 3 og eller kohort 5 fullføres med 0 av 3 pasienter som opplever en DLT, registrer 3 ekstra pasienter til hver respektive kohort. større enn 2 Doseeskalering vil bli stoppet. Denne dosen vil bli erklært å ha overskredet den maksimalt tolerable dosen. Registrer ytterligere 3 pasienter i neste lavere kohort ved å bruke den MRX 1024-doseringsplanen. Hvis dette skjer i kohort 1, vil 25 mg kg bli brukt som neste lavere dosenivå.

1 av 3 Skriv inn 3 flere pasienter i denne kohorten på dette dosenivået. Hvis 0 av disse 3 ekstra pasientene opplever en DLT , begynn registreringen ved neste høyere kohort. Hvis 1 eller flere av disse 3 ekstra pasientene opplever en DLT, vil doseeskalering stoppes. Denne dosen vil bli erklært å ha overskredet den maksimalt tolerable dosen. Registrer ytterligere 3 pasienter i neste lavere kohort ved å bruke den MRX 1024-doseringsplanen. Hvis dette skjer i kohort 1, bruk 25 mg kg som neste lavere dosenivå. Mindre enn 1 av 6 ved det høyeste tolerable dosenivået

Dette er vanligvis den anbefalte dosen for påfølgende kliniske studier. a Se avsnitt 4.5 for definisjon av dosebegrensende toksisitet

Hvis en pasient ikke fullfører kombinasjonsbehandlingsfasen av en eller annen grunn relatert til intoleranse av MRX 1024, vil dette utgjøre en DLT og pasienten vil ikke bli erstattet i studien. Hvis en pasient ikke fullfører kombinasjonsbehandlingsfasen av en eller annen grunn som ikke er relatert til MRX 1024 og pasienten ikke opplevde en DLT, vil en ekstra pasient bli registrert i studien. Data fra den opprinnelige pasienten vil forbli som en del av studiedatabasen, men pasientens erfaring med bivirkninger vil ikke bli brukt til å evaluere sikkerheten til MRX 1024 ved det dosenivået.

Etter at studien er avsluttet, vil en tilleggsanalyse av sikkerhetsdataene bli utført for å evaluere potensielle alternative doseringsskjemaer. Dosene brukt i de fem dosenivåene beskrevet ovenfor vil bli konvertert på individuell pasientbasis til omtrentlige faste doser og også til mg kroppsoverflatearealdosering. Basert på tilleggsanalysene vil et foretrukket doseringsskjema bli anbefalt for påfølgende kliniske studier.

Strålebehandling

Strålebehandling starter på dag 1 i uke 1 i kombinasjonsbehandlingsfasen. Strålebehandling vil bli administrert med daglige fraksjoner på 2 Gy gitt mandag til fredag, fem påfølgende dager hver uke, etterfulgt av to dager uten behandling. Strålebehandling vil fortsette ukentlig på denne måten inntil den totale planlagte stråledose på 60 til 66 Gy har blitt levert over en 6-ukers periode. De toksikologiske studiene av MRX-1024 ble utført og eksponerte dyr i en maksimal varighet på 27 dager. Derfor kan MRX 1024 kun administreres i løpet av de første fem ukene med strålebehandling. Den sjette uken med strålebehandling er ikke ledsaget av behandling med MRX 1024.

Cisplatin eller Carboplatin

Cisplatin vil bli administrert intravenøst ​​på dag 1 i uke 1, dag 1 i uke 4 og på dag 1 i uke 7 med en dose på 100 mg per kvadratmeter kroppsoverflate for cisplatin og AUC5 6 for karboplatin. På disse dagene vil den foretrukne behandlingssekvensen være MRX 1024 strålebehandling. Denne sekvensen skal tillate at MRX 1024-dosene absorberes før pasienten potensielt utvikler oppkast fra kjemoterapien. Se pkt. 4.6 for retningslinjer angående bruk av antiemetika i forbindelse med dosering av cisplatin eller karboplatin.

Cisplatinbehandling vil inkludere hydreringskrav før og etter behandling i henhold til standard praksis innen institusjonen. Et eksempel på slike hydreringsprosedyrer følger:

Før de får cisplatin, må hver pasient få kraftig hydrering og diurese. Et foreslått regime er pre-hydrering med 1 liter D5NS over 2 til 4 timer og mannitol 12,5 g intravenøs bolus rett før cisplatin. Deretter gis cisplatin 100 mg m2 i 500 ml NS over 1 til 2 timer med ytterligere 1 til 1,5 liter væske gitt etter hydrering. Type, volum og hastighet for væsketilførsel kan variere basert på pasientens kliniske status og evne til å håndtere hydreringsbehovet.

Karboplatinbehandling vil også inkludere hydrering før og etter behandling. For regimet som tillater 21 dagers restitusjon vil AUC 5-6 dosen bli brukt. Karboplatindosen vil bli administrert med 250 ml NS ved 5 mg min ml over 30 minutter.

Dosen av cisplatin gitt på dag 1 i uke 4 og 7 skal justeres basert på parametrene vist nedenfor. Laboratorietester som brukes for å bestemme den justerte cisplatindosen skal oppnås innen 3 dager før den planlagte cisplatindosen. For karboplatin vil dosejusteringer være basert på laboratorietestresultater oppnådd innen 7 dager før karboplatindosering.

Absolutt nøytrofiltall mindre enn 1500 µl: Cisplatin bør holdes hvis ANC er mindre enn 1500 µl. Etter at ANC har kommet seg over denne verdien, bør cisplatindosen justeres basert på ANC-nadir som ble oppnådd etter den foregående cisplatindosen, som vist i tabell 7. Hvis ANC ikke har kommet seg innen 14 dager etter at den tredje cisplatindosen er planlagt, bør pasienten gjennomføre det siste oppfølgingsbesøket uten å motta den tredje dosen cisplatin. For karboplatin vil justeringen gjøres dersom nøytrofiltallet er mindre enn 1300 mm3.

Blodplateantall mindre enn 100 000 µl: Cisplatin og karboplatin bør holdes hvis blodplatetallet er mindre enn 100 000 µl. Etter at blodplatetallet har kommet over denne verdien, bør cisplatindosen justeres basert på blodplateantallet som ble oppnådd etter den foregående cisplatindosen, som vist i tabell 7. Hvis blodplatetallet ikke har kommet seg innen 14 dager etter at den tredje cisplatindosen er planlagt, bør pasienten gjennomføre det siste oppfølgingsbesøket uten å motta den tredje dosen cisplatin.

Justering av cisplatindose basert på absolutt nøytrofiltall og blodplateverdier etter den foregående cisplatindosen Nadir-prosent på 100 cisplatindose å gi.

Nyretoksisitet: Cisplatin gis ikke hvis serumkreatinin er større enn 1,6 mg dL. Reduser cisplatindosen for forbigående økninger i serumkreatinin som vist i tabell 8. Justering av karboplatindosen eller forsinkelse i administrering vil forekomme hvis serumkreatinin er større enn 2,0 mg dL.

Levertoksisitet: En justering i dose eller forsinkelse i administrering vil oppstå hvis t. bili er større enn 1,5 mg dL.

Justering av cisplatindose basert på høyeste serumkreatininverdi som er oppnådd etter den foregående cisplatindose serumkreatinintopp (mg dL) prosentandel på 100 cisplatindose å gi.

Hos pasienter hvis serumkreatinin ikke går tilbake til mindre enn 1,6 mg dL innen den planlagte dagen for cisplatinbehandling, vil karboplatin erstattes og fortsettes med 3 ukers intervaller i stedet for cisplatin.

Nevrotoksisitet: Cisplatin bør seponeres hvis noen av følgende tegn på nevrotoksisitet oppstår etter den første dosen av cisplatin: Grad 3 hørselstap i talefrekvensområdet, grad 3 myopati, grad 3 svakhet, grad 3 nevropati, anfall eller lammelse. Hvis nevnte bivirkninger etter etterforskerens mening kun er relatert til cisplatin, vil de ikke kvalifisere som DLT. Hvis nevnte uønskede hendelser etter etterforskerens mening kan være relatert til samtidig administrering av MRX 1024, vil de kvalifisere som DLT-er.