MRX, Radiação e Quimioterapia para Pacientes com Carcinoma Espinocelular Ressecado de Cabeça e Pescoço

PLANO DE TRATAMENTO

Fases de estudo

Cada paciente progride através de cinco fases de estudo.

Coortes MRX 1024, Níveis de Dose e Tratamento

Cinco níveis de dose sucessivos são planejados.

MRX 1024 Fase de Tratamento Combinado Coorte Fase de Tratamento Combinado MRX 1024 Cronograma

Nível de Dose MRX 1024 uma vez ao dia nas coortes 1, 2 e 3 duas vezes ao dia nas coortes 4 e 5)

Tamanho inicial da coorte 1 Uma dose diária administrada 30 minutos antes de cada dose de RT 50 mg kg 3 pacientes 2 Uma dose diária administrada 30 minutos antes de cada dose de RT 75 mg kg 3 pacientes 3 Uma dose diária administrada 30 minutos antes de cada dose de RT 100 mg kg 3 pacientes 4a Duas doses diárias: uma administrada 30 minutos antes e outra 30 minutos após cada dose de RT 75 mg kg 3 pacientes 5a Duas doses diárias: uma administrada 30 minutos antes e outra 30 minutos após cada dose de RT 100 mg kg 3 pacientes

Devido à logística de administração da radioterapia, as duas doses diárias de MRX 1024 administradas aos pacientes das coortes 4 e 5 terão aproximadamente 75 a 90 minutos de intervalo.

Para garantir uma dosagem precisa e compatível, o tratamento com MRX-1024 deve ser administrado na clínica.

A partir do Dia 1 da Semana 1 da Fase de Combinação, os pacientes começarão a receber MRX 1024 em conjunto com radiação e cisplatina ou carboplatina, quimioterapia.

O MRX 1024 será administrado antes da fração de radiação de cada dia e novamente após a fração de radiação de cada dia para os pacientes tratados nas coortes 4 e 5. Se um tratamento de radiação agendado não for administrado, a dose de MRX 1024 não deve ser administrada naquele dia.

Os escalonamentos de dose ocorrerão em coortes sucessivas, conforme indicado na Tabela 5 acima, com base nas regras para escalonamento do nível de dose, conforme descrito na Tabela 6, abaixo. O escalonamento da dose intrapaciente não é permitido. Nenhum ajuste de dose de MRX 1024 é permitido. Se um paciente apresentar um DLT que impeça o tratamento adicional com MRX 1024, o tratamento com MRX 1024 será descontinuado. Esse paciente continuará no estudo, receberá radioterapia e cisplatina ou carboplatina, de acordo com o protocolo, e será acompanhado no estudo durante a Fase de Acompanhamento.

O próximo nível de dose mais alto será aberto para inscrição após:

1. o nível de dose anterior inscreveu três pacientes,
2. dois desses pacientes completaram os dias 1 a 42
3. o terceiro paciente completou quatro semanas do tratamento combinado
4. nenhum desses pacientes apresentou toxicidade limitante da dose.

Se um paciente sendo tratado em um nível de dose aberto apresentar um DLT durante esse intervalo, mais 3 pacientes devem ser inscritos e todos os seis pacientes nesse nível de dose devem ser acompanhados por um intervalo mínimo de 42 dias descrito acima antes que uma decisão possa ser tomada. feito em relação a novas inscrições e escalação para a próxima coorte superior. Se nenhum paciente adicional apresentar um DLT nessa coorte, a próxima coorte superior será aberta para inscrição.

Se mais de 2 pacientes em uma coorte experimentarem um DLT, então essa coorte é considerada como tendo excedido o nível máximo de dose tolerável. Três pacientes adicionais serão incluídos na próxima coorte inferior usando esse esquema de tratamento. esquema de dosagem diária de MRX-1024 em que menos de 1 de 6 pacientes experimenta um DLT.

Regras de Escalonamento de Nível de Dose

Número de pacientes em uma coorte com DLTa em um determinado nível de dose Regra de dose de escalonamento 0 de 3. Insira 3 pacientes no próximo nível de dose mais alto. Se a coorte 3 e/ou a coorte 5 forem concluídas com 0 de 3 pacientes com DLT, então inscreva 3 pacientes adicionais para cada respectiva coorte. superior a 2 Dose escalonamento será interrompido. Esta dose será declarada como tendo excedido a dose máxima tolerável. Inscrever 3 pacientes adicionais na próxima coorte inferior usando esse esquema de dosagem MRX 1024. Se isso ocorrer na coorte 1, 25 mg/kg será usado como o próximo nível de dose inferior.

1 de 3 Insira mais 3 pacientes nesta coorte neste nível de dose. Se 0 desses 3 pacientes adicionais apresentarem um DLT , inicie a inscrição na próxima coorte superior. Se 1 ou mais desses 3 pacientes adicionais apresentarem DLT, o aumento da dose será interrompido. Esta dose será declarada como tendo excedido a dose máxima tolerável. Inscrever 3 pacientes adicionais na próxima coorte inferior usando esse esquema de dosagem MRX 1024. Se isso ocorrer na coorte 1, use 25 mg/kg como a próxima dose mais baixa. Menos de 1 em 6 no nível de dose tolerável mais alto

Esta é geralmente a dose recomendada para ensaios clínicos subsequentes. a Consulte a Seção 4.5 para a definição de Toxicidade Limitante de Dose

Se um paciente não concluir a Fase de Tratamento Combinado por qualquer motivo relacionado à intolerância a MRX 1024, isso constituirá um DLT e o paciente não será substituído no estudo. Se um paciente não concluir a Fase de Tratamento Combinado por qualquer motivo não relacionado ao MRX 1024 e o paciente não tiver um DLT, um paciente adicional será incluído no estudo. Os dados do paciente original permanecerão como parte do banco de dados do estudo, mas a experiência de evento adverso desse paciente não será usada para avaliar a segurança do MRX 1024 naquele nível de dosagem.

Após o término do estudo, uma análise adicional dos dados de segurança será realizada para avaliar possíveis esquemas de dosagem alternativos. As doses usadas nos cinco níveis de dosagem descritos acima serão convertidas em uma base de paciente individual para doses fixas aproximadas e também para dosagem de mg de área de superfície corporal. Com base nas análises adicionais, um esquema de dosagem preferencial será recomendado para ensaios clínicos subsequentes.

Radioterapia

A radioterapia começa no Dia 1 da Semana 1 da Fase de Tratamento Combinado. A radioterapia será administrada usando frações diárias de 2 Gy administradas de segunda a sexta-feira, cinco dias consecutivos por semana, seguidos de dois dias sem terapia. A radioterapia continuará semanalmente dessa maneira até que a dose total de radiação planejada de 60 a 66 Gy tenha sido aplicada em um período de 6 semanas. Os estudos toxicológicos de MRX-1024 foram conduzidos expondo os animais por um período máximo de 27 dias. Portanto, o MRX 1024 pode ser administrado apenas durante as primeiras cinco semanas de radioterapia. A sexta semana de radioterapia não é acompanhada de tratamento com MRX 1024 .

Cisplatina ou Carboplatina

A cisplatina será administrada por via intravenosa no Dia 1 da Semana 1, Dia 1 da Semana 4 e no Dia 1 da Semana 7 usando uma dose de 100 mg por metro quadrado de área de superfície corporal para cisplatina e AUC5 6 para carboplatina. Nestes dias, a sequência preferencial de tratamentos será a Radioterapia MRX 1024 . Essa sequência deve permitir que as doses de MRX 1024 sejam absorvidas antes que o paciente desenvolva potencialmente vômitos devido à quimioterapia. Consulte a Seção 4.6 para obter orientações sobre o uso de antieméticos em conjunto com a dosagem de cisplatina ou carboplatina.

A terapia com cisplatina incluirá requisitos de hidratação pré e pós-tratamento de acordo com as práticas padrão da instituição. Segue um exemplo de tais procedimentos de hidratação:

Antes de receber cisplatina, cada paciente deve receber hidratação vigorosa e diurese. Um regime sugerido é a pré-hidratação com 1 litro de D5NS durante 2 a 4 horas e 12,5 g de manitol por via intravenosa em bolus imediatamente antes da cisplatina. Em seguida, cisplatina 100 mg m2 em 500 ml NS é administrada durante 1 a 2 horas com um adicional de 1 a 1,5 litros de líquido administrado após a hidratação. O tipo, volume e taxa de administração de fluidos podem variar com base no estado clínico do paciente e na capacidade de lidar com a necessidade de hidratação.

A terapia com carboplatina também incluirá a hidratação pré e pós-tratamento. Para o regime que permite 21 dias de recuperação, será utilizada a dose AUC 5-6. A dose de carboplatina será administrada com 250 mL NS a 5 mg min mL durante 30 minutos.

A dose de cisplatina administrada no Dia 1 das Semanas 4 e 7 deve ser ajustada com base nos parâmetros mostrados abaixo. Os testes laboratoriais usados ​​para determinar a dose ajustada de cisplatina devem ser obtidos até 3 dias antes da dose programada de cisplatina. Para carboplatina, os ajustes de dose serão baseados em resultados de testes laboratoriais obtidos dentro de 7 dias antes da dosagem de carboplatina.

Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1500 µl: A cisplatina deve ser suspensa se a CAN for inferior a 1500 µl. Após a recuperação da CAN acima desse valor, a dose de cisplatina deve ser ajustada com base no nadir da CAN alcançado após a dose anterior de cisplatina, conforme mostrado na Tabela 7. Se o ANC não tiver recuperado dentro de 14 dias após o agendamento da terceira dose de cisplatina, o paciente deve concluir a consulta de acompanhamento final sem receber a terceira dose de cisplatina. Para a carboplatina, o ajuste será feito se a contagem de neutrófilos for inferior a 1300 mm3.

Contagem de plaquetas inferior a 100.000 µl: Cisplatina e carboplatina devem ser suspensas se a contagem de plaquetas for inferior a 100.000 µl. Após a recuperação da contagem de plaquetas acima desse valor, a dose de cisplatina deve ser ajustada com base no nadir da contagem de plaquetas que foi alcançado após a dose anterior de cisplatina, conforme mostrado na Tabela 7. Se a contagem de plaquetas não tiver recuperado dentro de 14 dias após o agendamento da terceira dose de cisplatina, o paciente deve concluir a consulta de acompanhamento final sem receber a terceira dose de cisplatina.

Ajuste da dose de cisplatina com base na contagem absoluta de neutrófilos e na contagem de plaquetas após a porcentagem de nadir da dose de cisplatina precedente de 100 doses de cisplatina a serem administradas.

Toxicidade renal: A cisplatina não será administrada se a creatinina sérica for superior a 1,6 mg dL. Reduza a dose de cisplatina para aumentos transitórios na creatinina sérica, conforme mostrado na Tabela 8. Ajustes na dose de carboplatina ou atraso na administração ocorrerão se a creatinina sérica for superior a 2,0 mg dL.

Toxicidade hepática: Um ajuste na dose ou atraso na administração ocorrerá se o t. bili é superior a 1,5 mg dL.

Ajuste da dose de cisplatina com base no valor mais alto de creatinina sérica obtido após a dose anterior de cisplatina Pico de creatinina sérica (mg dL) porcentagem de 100 doses de cisplatina a serem administradas.

Em pacientes cuja creatinina sérica não retorne a menos de 1,6 mg dL no dia agendado do tratamento com cisplatina, a carboplatina será substituída e continuada em intervalos de 3 semanas no lugar da cisplatina.

Neurotoxicidade: A cisplatina deve ser descontinuada se ocorrer algum dos seguintes sinais de neurotoxicidade após a primeira dose de cisplatina: perda auditiva de grau 3 na faixa de frequência da fala, miopatia de grau 3, fraqueza de grau 3, neuropatia de grau 3, convulsão ou paralisia. Se, na opinião do investigador, os referidos eventos adversos estiverem relacionados exclusivamente à cisplatina, eles não se qualificarão como DLTs. Se, na opinião do investigador, os referidos eventos adversos puderem estar relacionados à coadministração de MRX 1024, eles seriam qualificados como DLTs.