MRX, strålning och kemoterapi för patienter med resekerade skivepitelcancer i huvud och nacke

BEHANDLINGSPLAN

Studiefaser

Varje patient går igenom fem studiefaser.

MRX 1024 kohorter, dosnivåer och behandling

Fem på varandra följande dosnivåer är planerade.

MRX 1024 kombinationsbehandlingsfas Kohortkombinationsbehandlingsfas MRX 1024 schema

MRX 1024 Dosnivå en gång dagligen i kohorter 1, 2 och 3 två gånger dagligen i kohorter 4 och 5)

Initial kohortstorlek 1 En daglig dos ges 30 minuter före varje dos av RT 50 mg kg 3 patienter 2 En daglig dos ges 30 minuter före varje dos av RT 75 mg kg 3 patienter 3 En daglig dos ges 30 minuter före varje dos av RT 100 mg kg 3 patienter 4a Två dagliga doser: en ges 30 minuter före och en ges 30 minuter efter varje dos av RT 75 mg kg 3 patienter 5a Två dagliga doser: en ges 30 minuter före och en ges 30 minuter efter varje dos av RT 100 mg kg 3 patienter

På grund av logistiken med att leverera strålterapi kommer de två dagliga doserna av MRX 1024 som ges till patienter i kohorter 4 och 5 att vara cirka 75 till 90 minuter från varandra.

För att säkerställa korrekt och följsam dosering måste MRX-1024-behandling ges på kliniken.

Med början på dag 1 i vecka 1 av kombinationsfasen kommer patienter att börja få MRX 1024 i kombination med strålning och cisplatin eller karboplatin, kemoterapi.

MRX 1024 kommer att ges före varje dags strålningsfraktion och igen efter varje dags strålningsfraktion för patienter som behandlas i kohorter 4 och 5. Om en planerad strålbehandling inte ges ska MRX 1024-dosen inte ges den dagen.

Dosökningar kommer att ske i successiva kohorter enligt tabell 5 ovan, baserat på reglerna för dosnivåeskalering som beskrivs i tabell 6 nedan. Dosökning inom patienten är inte tillåten. Inga dosjusteringar av MRX 1024 är tillåtna. Om en patient upplever en DLT som utesluter ytterligare behandling med MRX 1024, kommer MRX 1024-behandlingen att avbrytas. Den patienten kommer att fortsätta studien, få strålbehandling och cisplatin eller karboplatin, enligt protokollet, och följas på studien genom uppföljningsfasen.

Nästa högre dosnivå kommer att öppnas för registrering efter:

1. den föregående dosnivån har registrerat tre patienter,
2. två av dessa patienter har slutfört dag 1 till 42
3. den tredje patienten har avslutat fyra veckors kombinationsbehandling
4. ingen av dessa patienter upplever en dosbegränsande toxicitet.

Om en patient som behandlas i en öppen dosnivå upplever en DLT under detta intervall, måste ytterligare 3 patienter inskrivas och alla sex patienter i den dosnivån måste följas under minst det 42-dagarsintervall som beskrivs ovan innan ett beslut kan fattas gjorts angående vidare inskrivning och upptrappning till nästa högre kohort. Om ingen ytterligare patient upplever en DLT i den kohorten, kommer nästa högre kohort att öppnas för registrering.

Om fler än 2 patienter i en kohort upplever en DLT, anses den kohorten ha överskridit den maximala tolererbara dosnivån. Ytterligare tre patienter kommer sedan att skrivas in till nästa lägre kohort med det behandlingsschemat. Målet med dosökningsschemat är att identifiera en säker, tolererbar och potentiellt effektiv dosnivå med hjälp av doseringsschemat en gång dagligen och en potentiellt effektiv dosnivå med två gånger dagligt doseringsschema för MRX-1024 där mindre än 1 av 6 patienter upplever en DLT.

Regler för eskalering av dosnivåer

Antal patienter i en kohort med DLTa vid en given dosnivå Eskaleringsdosregel 0 av 3. Ange 3 patienter på nästa högre dosnivå. Om kohort 3 och/eller kohort 5 kompletteras med 0 av 3 patienter som upplever en DLT, skriv in ytterligare 3 patienter till varje respektive kohort. mer än 2 Doseskalering kommer att stoppas. Denna dos kommer att förklaras ha överskridit den maximala tolererbara dosen. Registrera ytterligare 3 patienter till nästa lägre kohort med hjälp av det MRX 1024 doseringsschemat. Om detta inträffar i kohort 1 kommer 25 mg kg att användas som nästa lägre dosnivå.

1 av 3 Ange ytterligare 3 patienter i denna kohort vid denna dosnivå. Om 0 av dessa ytterligare 3 patienter upplever en DLT, börja sedan registreringen i nästa högre kohort. Om 1 eller flera av dessa ytterligare 3 patienter upplever en DLT kommer dosökningen att stoppas. Denna dos kommer att förklaras ha överskridit den maximala tolererbara dosen. Registrera ytterligare 3 patienter till nästa lägre kohort med hjälp av det MRX 1024 doseringsschemat. Om detta inträffar i kohort 1, använd 25 mg kg som nästa lägre dosnivå. Mindre än 1 av 6 vid den högsta tolererbara dosnivån

Detta är i allmänhet den rekommenderade dosen för efterföljande kliniska prövningar. a Se avsnitt 4.5 för definitionen av dosbegränsande toxicitet

Om en patient inte fullföljer kombinationsbehandlingsfasen av någon anledning relaterad till intolerans mot MRX 1024, kommer detta att utgöra en DLT och patienten kommer inte att ersättas i studien. Om en patient inte fullföljer kombinationsbehandlingsfasen av någon anledning som inte är relaterad till MRX 1024 och patienten inte upplevde en DLT, kommer ytterligare en patient att inkluderas i studien. Data från den ursprungliga patienten kommer att finnas kvar som en del av studiedatabasen men patientens erfarenhet av biverkningar kommer inte att användas för att utvärdera säkerheten för MRX 1024 vid den dosnivån.

Efter att studien har avslutats kommer en ytterligare analys av säkerhetsdata att utföras för att utvärdera potentiella alternativa doseringsscheman. Doserna som används i de fem dosnivåerna som beskrivs ovan kommer att omvandlas på individuell patientbasis till ungefärliga fasta doser och även till mg kroppsyta. Baserat på de ytterligare analyserna kommer ett föredraget doseringsschema att rekommenderas för efterföljande kliniska prövningar.

Strålterapi

Strålbehandling börjar på dag 1 i vecka 1 i kombinationsbehandlingsfasen. Strålbehandling kommer att administreras med dagliga fraktioner av 2 Gy som ges måndag till fredag, fem dagar i följd varje vecka, följt av två dagar utan behandling. Strålbehandling kommer att fortsätta varje vecka på detta sätt tills den totala planerade stråldosen på 60 till 66 Gy har levererats under en 6-veckorsperiod. De toxikologiska studierna av MRX-1024 utfördes med exponering av djur under en maximal varaktighet av 27 dagar. Därför kan MRX 1024 endast administreras under de första fem veckorna av strålbehandling. Den sjätte veckan med strålbehandling åtföljs inte av behandling med MRX 1024.

Cisplatin eller Carboplatin

Cisplatin kommer att administreras intravenöst på dag 1 i vecka 1, dag 1 i vecka 4 och på dag 1 i vecka 7 med en dos på 100 mg per kvadratmeter kroppsyta för cisplatin och AUC5 6 för karboplatin. Dessa dagar kommer den föredragna behandlingssekvensen att vara MRX 1024 strålbehandling. Denna sekvens bör tillåta att MRX 1024-doserna absorberas innan patienten eventuellt utvecklar kräkningar från kemoterapin. Se avsnitt 4.6 för riktlinjer angående användning av antiemetika i samband med dosering av cisplatin eller karboplatin.

Cisplatinbehandling kommer att innefatta hydreringskrav före och efter behandling enligt standardpraxis inom institutionen. Ett exempel på sådana hydreringsprocedurer följer:

Innan de får cisplatin måste varje patient få kraftig hydrering och diures. En föreslagen regim är förhydrering med 1 liter D5NS under 2 till 4 timmar och mannitol 12,5 g intravenös bolus omedelbart före cisplatin. Därefter administreras cisplatin 100 mg m2 i 500 ml NS under 1 till 2 timmar med ytterligare 1 till 1,5 liter vätska efter hydrering. Vätsketillförselns typ, volym och hastighet kan variera beroende på patientens kliniska status och förmåga att hantera vätskebehovet.

Karboplatinterapi kommer också att innefatta hydrering före och efter behandling. För den regim som tillåter 21 dagars återhämtning kommer dosen AUC 5-6 att användas. Karboplatindosen kommer att administreras med 250 ml NS vid 5 mg min ml under 30 minuter.

Dosen av cisplatin som ges på dag 1 i vecka 4 och 7 ska justeras baserat på parametrarna som visas nedan. Laboratorietester som används för att bestämma den justerade cisplatindosen ska erhållas inom 3 dagar före den planerade cisplatindosen. För karboplatin kommer dosjusteringar att baseras på laboratorietestresultat som erhållits inom 7 dagar före karboplatindosering.

Absolut neutrofilantal mindre än 1500 µl: Cisplatin bör hållas om ANC är mindre än 1500 µl. Efter att ANC återhämtat sig över detta värde bör cisplatindosen justeras baserat på ANC-nadir som uppnåddes efter den föregående cisplatindosen, som visas i Tabell 7. Om ANC inte har återhämtat sig inom 14 dagar efter det att den tredje dosen av cisplatin schemalagts, ska patienten slutföra det sista uppföljningsbesöket utan att få den tredje dosen av cisplatin. För karboplatin kommer justeringen att göras om antalet neutrofiler är mindre än 1300 mm3.

Trombocytantal mindre än 100 000 µl: Cisplatin och karboplatin bör hållas om trombocytantalet är mindre än 100 000 µl. Efter att trombocytantalet återhämtat sig över detta värde, bör cisplatindosen justeras baserat på trombocytantalets nadir som uppnåddes efter den föregående cisplatindosen, som visas i Tabell 7. Om trombocytantalet inte har återhämtat sig inom 14 dagar efter det att den tredje dosen av cisplatin schemalagts, ska patienten genomföra det sista uppföljningsbesöket utan att få den tredje dosen cisplatin.

Dosjustering av cisplatin baserat på absolut neutrofilantal och trombocyttal efter den föregående cisplatindosen Nadir i procent av 100 cisplatindos att ge.

Njurtoxicitet: Cisplatin kommer inte att ges om serumkreatininet är större än 1,6 mg dL. Minska cisplatindosen för övergående ökningar av serumkreatinin enligt tabell 8. Justeringar av karboplatindosen eller fördröjning av administreringen kommer att inträffa om serumkreatininet är större än 2,0 mg dL.

Levertoxicitet: En justering av dos eller fördröjning av administreringen kommer att inträffa om t. bili är större än 1,5 mg dL.

Dosjustering av cisplatin baserat på det högsta serumkreatininvärdet som erhållits efter den föregående cisplatindosen Serumkreatinintopp (mg dL) i procent av 100 cisplatindos att ge.

Hos patienter vars serumkreatinin inte återgår till mindre än 1,6 mg dL på den schemalagda dagen för cisplatinbehandling, kommer karboplatin att ersättas och fortsätta med 3 veckors intervall i stället för cisplatin.

Neurotoxicitet: Cisplatin bör avbrytas om något av följande tecken på neurotoxicitet uppstår efter den första dosen av cisplatin: Grad 3 hörselnedsättning i talfrekvensområdet, grad 3 myopati, grad 3 svaghet, grad 3 neuropati, kramper eller förlamning. Om enligt utredarens åsikt, nämnda biverkningar enbart är relaterade till cisplatin, skulle de inte kvalificeras som DLT. Om enligt utredarens åsikt, nämnda biverkningar möjligen kan vara relaterade till samtidig administrering av MRX 1024, skulle de kvalificeras som DLT.