已切除的头颈部鳞状细胞癌患者的 MRX、放疗和化疗

治疗计划

学习阶段

每个患者都会经历五个研究阶段。

MRX 1024 队列、剂量水平和治疗

计划了五个连续的剂量水平。

MRX 1024 联合治疗阶段队列联合治疗阶段 MRX 1024 时间表

MRX 1024 剂量水平，第 1、2 和 3 组每天一次，第 4 组和第 5 组每天两次）

初始队列规模 1 在每次 RT 剂量前 30 分钟给予 1 次每日剂量 50 mg kg 3 名患者 2 在每次 RT 剂量前 30 分钟给予 1 次每日剂量 75 mg kg 3 名患者 3 在每次 RT 剂量前 30 分钟给予 1 次每日剂量 100 mg kg 3 名患者 4a 每日两次：每次 RT 剂量前 30 分钟给予一次，每次 RT 剂量后 30 分钟给予一次 75 mg kg 3 名患者 5a 每日两次剂量：每次 RT 剂量前 30 分钟给予一次，每次 RT 100 后 30 分钟给予一次mg kg 3 患者

由于提供放射治疗的后勤工作，给予第 4 组和第 5 组患者的 MRX 1024 的每日两次剂量将相隔约 75 至 90 分钟。

为确保准确和合规的剂量，必须在诊所进行 MRX-1024 治疗。

从联合阶段第 1 周的第 1 天开始，患者将开始接受 MRX 1024 以及放疗和顺铂或卡铂化疗。

MRX 1024 将在每天的放射分数之前给予，并在每天的放射分数之后再次给予第 4 组和第 5 组接受治疗的患者。 如果未进行预定的放射治疗，则不应在当天给予 MRX 1024 剂量。

根据下表 6 中描述的剂量水平递增规则，如上表 5 所示，剂量递增将发生在连续的队列中。 不允许患者体内剂量增加。 不允许对 MRX 1024 进行剂量调整。 如果患者经历 DLT，无法进一步使用 MRX 1024 进行治疗，则将停止 MRX 1024 治疗。 根据方案，该患者将继续研究，接受放射治疗和顺铂或卡铂，并在后续阶段进行研究。

下一个更高的剂量水平将在以下时间后开放注册：

1. 之前的剂量水平已经招募了三名患者，
2. 其中两名患者已完成第 1 天至第 42 天
3. 第三位患者已经完成了四个星期的联合治疗
4. 这些患者均未出现剂量限制性毒性。

如果一名接受开放剂量水平治疗的患者在此间隔期间发生 DLT，则必须再招募 3 名患者，并且必须对所有六名处于该剂量水平的患者进行至少 42 天的随访，然后才能做出决定关于进一步入学和升级到下一个更高的队列。 如果该队列中没有其他患者经历 DLT，则将开放下一个更高的队列进行注册。

如果队列中超过 2 名患者经历 DLT，则该队列被认为已超过最大耐受剂量水平。 然后使用该治疗方案将另外三名患者纳入下一个较低的队列 剂量递增方案的目的是使用每天一次的给药方案确定安全、可耐受且可能有效的剂量水平，并使用每天两次的给药方案确定潜在有效的剂量水平MRX-1024 的每日给药方案，其中 6 名患者中不到 1 名经历 DLT。

剂量水平递增规则

在给定剂量水平递增剂量规则下 DLTa 队列中的患者数量 3 中的 0。输入下一个更高剂量水平的 3 名患者。 如果第 3 组和/或第 5 组完成时 3 名患者中有 0 名经历了 DLT，则为每个相应的组再招募 3 名患者。 大于 2 剂量递增将停止。 该剂量将被宣布为已超过最大耐受剂量。 使用该 MRX 1024 给药方案在下一个较低队列中再招募 3 名患者。 如果这发生在队列 1 中，将使用 25 mg/kg 作为下一个较低剂量水平。

3 人中有 1 人在该队列中输入 3 名处于该剂量水平的患者。 如果这 3 名额外患者中有 0 名经历了 DLT，则开始在下一个更高的队列中注册。 如果这 3 名额外患者中有 1 名或更多名患者出现 DLT，则将停止剂量递增。 该剂量将被宣布为已超过最大耐受剂量。 使用该 MRX 1024 给药方案在下一个较低队列中再招募 3 名患者。 如果这发生在队列 1 中，请使用 25 mg/kg 作为下一个较低剂量水平。 在最高耐受剂量水平下，6 人中不到 1 人

这通常是后续临床试验的推荐剂量。 a 关于剂量限制毒性的定义，请参见第 4.5 节

如果患者因任何与 MRX 1024 不耐受相关的原因而未完成联合治疗阶段，这将构成 DLT，并且该患者将不会在研究中被替换。 如果患者因与 MRX 1024 无关的任何原因未完成联合治疗阶段，并且患者未经历 DLT，则将招募另一名患者参加研究。 来自原始患者的数据将保留为研究数据库的一部分，但该患者的不良事件经历将不会用于评估该剂量水平下 MRX 1024 的安全性。

研究结束后，将对安全数据进行额外分析，以评估潜在的替代给药方案。 上述五个剂量水平中使用的剂量将根据个体患者转换为近似固定剂量以及 mg 体表面积剂量。 基于额外的分析，将推荐一个优选的给药方案用于后续的临床试验。

放射治疗

放射治疗从联合治疗阶段第 1 周的第 1 天开始。 放射治疗将使用周一至周五每天 2 Gy 的分数进行，每周连续五天，然后两天不接受治疗。 放疗将以这种方式每周持续进行，直到在 6 周的时间内完成了 60 至 66 Gy 的计划总辐射剂量。 MRX-1024 的毒理学研究是让动物接触最长 27 天。 因此 MRX 1024 只能在放射治疗的前五周内给药。 放射治疗的第六周不伴随 MRX 1024 治疗。

顺铂或卡铂

将在第1周的第1天、第4周的第1天和第7周的第1天静脉内施用顺铂，使用顺铂每平方米体表面积100mg的剂量和卡铂AUC5 6 的剂量。 在这些日子里，首选的治疗顺序将是 MRX 1024 放疗。 这个顺序应该允许 MRX 1024 剂量在患者可能因化疗而出现呕吐之前被吸收。 有关止吐药与顺铂或卡铂给药联合使用的指南，请参阅第 4.6 节。

根据机构内的标准实践，顺铂治疗将包括治疗前和治疗后的水合作用要求。 此类水合程序的示例如下：

在接受顺铂之前，每个患者都必须接受剧烈的水合作用和利尿。 建议的方案是在 2 至 4 小时内使用 1 升 D5NS 进行预水化，并在使用顺铂之前立即静脉推注甘露醇 12.5 g。 然后在 1 至 2 小时内给予 500 ml NS 中的 100 mg m2 顺铂，并在水化后给予额外的 1 至 1.5 升液体。 液体给药的类型、体积和速度可能会根据患者的临床状态和处理水化需求的能力而有所不同。

卡铂疗法还将包括治疗前和治疗后的水合作用。 对于允许 21 天恢复的方案，将使用 AUC 5-6 剂量。 卡铂剂量将在 30 分钟内以 5 mg min mL 与 250 mL NS 一起给药。

第 4 周和第 7 周第 1 天给予的顺铂剂量将根据以下参数进行调整。 用于确定调整后的顺铂剂量的实验室测试将在预定的顺铂剂量前 3 天内进行。 对于卡铂，剂量调整将基于卡铂给药前 7 天内获得的实验室测试结果。

中性粒细胞绝对计数小于 1500 µl：如果 ANC 小于 1500 µl，则应停用顺铂。 在 ANC 恢复到该值以上后，应根据前一顺铂剂量后达到的 ANC 最低点调整顺铂剂量，如表 7 所示。 如果在安排第三次顺铂给药后 14 天内 ANC 未恢复，则患者应完成最后一次随访，而无需接受第三次顺铂给药。 对于卡铂，如果中性粒细胞计数低于 1300 mm3，则进行调整。

血小板计数低于 100,000 µl：如果血小板计数低于 100,000 µl，则应停用顺铂和卡铂。 在血小板计数恢复到高于该值后，应根据前一顺铂剂量后达到的血小板计数最低值调整顺铂剂量，如表 7 所示。 如果在安排第三次顺铂给药后 14 天内血小板计数未恢复，则患者应在不接受第三次顺铂给药的情况下完成最后一次随访。

基于中性粒细胞绝对计数和血小板计数最低点的顺铂剂量调整，遵循先前的顺铂剂量最低点百分比 100 顺铂剂量给予。

肾毒性：如果血清肌酐大于 1.6 mg dL，则不会给予顺铂。 如表 8 所示，减少血清肌酐瞬时升高的顺铂剂量。 如果血清肌酐大于 2.0 mg dL，则会调整卡铂剂量或延迟给药。

肝毒性：如果 t 会发生剂量调整或给药延迟。 胆汁大于 1.5 mg dL。

根据前次顺铂剂量血清肌酐峰值 (mg dL) 100 顺铂剂量的百分比获得的最高血清肌酐值调整顺铂剂量。

在顺铂治疗的预定日期血清肌酐未恢复到低于 1.6 mg dL 的患者中，卡铂将被替代并继续以 3 周的间隔代替顺铂。

神经毒性：如果顺铂首次给药后出现以下任何神经毒性迹象，则应停用顺铂：语音频率范围内的 3 级听力损失、3 级肌病、3 级无力、3 级神经病变、癫痫发作或瘫痪。 如果研究者认为所述不良事件仅与顺铂有关，则它们不符合 DLT 的条件。 如果研究者认为所述不良事件可能与 MRX 1024 的联合给药有关，则它们有资格作为 DLT。