MRX, stråling og kemoterapi til patienter med resekeret planocellulært karcinom i hoved og nakke

BEHANDLINGSPLAN

Studiefaser

Hver patient skrider frem gennem fem undersøgelsesfaser.

MRX 1024 kohorter, dosisniveauer og behandling

Fem på hinanden følgende dosisniveauer er planlagt.

MRX 1024 kombinationsbehandlingsfase kohorte kombinationsbehandlingsfase MRX 1024 skema

MRX 1024 Dosisniveau én gang dagligt i kohorter 1, 2 og 3 to gange dagligt i kohorter 4 og 5)

Initial kohortestørrelse 1 En daglig dosis givet 30 minutter før hver dosis af RT 50 mg kg 3 patienter 2 En daglig dosis givet 30 minutter før hver dosis af RT 75 mg kg 3 patienter 3 En daglig dosis givet 30 minutter før hver dosis af RT 100 mg kg 3 patienter 4a To daglige doser: en givet 30 minutter før og en givet 30 minutter efter hver dosis af RT 75 mg kg 3 patienter 5a To daglige doser: en givet 30 minutter før og en givet 30 minutter efter hver dosis af RT 100 mg kg 3 patienter

På grund af logistikken ved levering af strålebehandling vil de to daglige doser af MRX 1024 givet til patienter i kohorte 4 og 5 være ca. 75 til 90 minutter fra hinanden.

For at sikre nøjagtig og kompatibel dosering skal MRX-1024-behandling administreres i klinikken.

Fra dag 1 i uge 1 i kombinationsfasen vil patienter begynde at modtage MRX 1024 i forbindelse med stråling og cisplatin eller carboplatin, kemoterapi.

MRX 1024 vil blive givet før hver dags strålingsfraktion og igen efter hver dags strålingsfraktion for patienter, der behandles i kohorte 4 og 5. Hvis der ikke gives en planlagt strålebehandling, bør dosis MRX 1024 ikke gives den dag.

Dosiseskaleringer vil forekomme i successive kohorter som angivet i tabel 5 ovenfor, baseret på reglerne for dosisniveaueskalering som beskrevet i tabel 6 nedenfor. Intrapatient dosiseskalering er ikke tilladt. Ingen dosisjusteringer af MRX 1024 er tilladt. Hvis en patient oplever en DLT, der udelukker yderligere behandling med MRX 1024, vil MRX 1024-behandling blive afbrudt. Denne patient vil fortsætte med undersøgelsen, modtage strålebehandling og cisplatin eller carboplatin i henhold til protokollen og følges på undersøgelsen gennem opfølgningsfasen.

Det næste højere dosisniveau åbnes for tilmelding efter:

1. det foregående dosisniveau har inkluderet tre patienter,
2. to af disse patienter har gennemført dag 1 til 42
3. den tredje patient har afsluttet fire ugers kombinationsbehandling
4. ingen af ​​disse patienter oplever en dosisbegrænsende toksicitet.

Hvis en patient, der behandles i et åbent dosisniveau, oplever en DLT i dette interval, skal der indskrives yderligere 3 patienter, og alle seks patienter i dette dosisniveau skal følges i minimum 42 dages interval beskrevet ovenfor, før en beslutning kan træffes foretaget vedrørende yderligere tilmelding og eskalering til næste højere årgang. Hvis ingen yderligere patient oplever en DLT i denne kohorte, vil den næste højere kohorte blive åbnet for tilmelding.

Hvis flere end 2 patienter i en kohorte oplever en DLT, anses denne kohorte for at have overskredet det maksimalt tolerable dosisniveau. Tre yderligere patienter vil derefter blive indskrevet i den næste lavere kohorte ved hjælp af denne behandlingsplan. Formålet med dosisoptrapningsskemaet er at identificere et sikkert, tolerabelt og potentielt effektivt dosisniveau ved hjælp af doseringsskemaet én gang dagligt og et potentielt effektivt dosisniveau ved hjælp af to gange. daglig doseringsplan for MRX-1024, hvor mindre end 1 ud af 6 patienter oplever en DLT.

Regler for eskalering af dosisniveau

Antal patienter i en kohorte med DLTa på et givet dosisniveau Eskaleringsdosisregel 0 ud af 3. Indtast 3 patienter på det næste højere dosisniveau. Hvis kohorte 3 og/eller kohorte 5 afsluttes med 0 ud af 3 patienter, der oplever en DLT, skal du tilmelde 3 yderligere patienter til hver respektive kohorte. større end 2 Dosiseskalering vil blive standset. Denne dosis vil blive erklæret at have overskredet den maksimalt tolerable dosis. Tilmeld 3 yderligere patienter i den næste lavere kohorte ved at bruge denne MRX 1024-doseringsplan. Hvis dette sker i kohorte 1, vil 25 mg kg blive brugt som det næste lavere dosisniveau.

1 ud af 3 Indtast yderligere 3 patienter i denne kohorte på dette dosisniveau. Hvis 0 af disse 3 yderligere patienter oplever en DLT, så start indskrivningen i den næste højere kohorte. Hvis 1 eller flere af disse 3 yderligere patienter oplever en DLT, vil dosisoptrapning blive stoppet. Denne dosis vil blive erklæret at have overskredet den maksimalt tolerable dosis. Tilmeld 3 yderligere patienter i den næste lavere kohorte ved at bruge denne MRX 1024-doseringsplan. Hvis dette sker i kohorte 1, skal du bruge 25 mg kg som det næste lavere dosisniveau. Mindre end 1 ud af 6 ved det højeste tolerable dosisniveau

Dette er generelt den anbefalede dosis til efterfølgende kliniske forsøg. a Se afsnit 4.5 for definition af dosisbegrænsende toksicitet

Hvis en patient ikke fuldfører kombinationsbehandlingsfasen af ​​en eller anden grund relateret til intolerance over for MRX 1024, vil dette udgøre en DLT, og patienten vil ikke blive erstattet i undersøgelsen. Hvis en patient ikke gennemfører kombinationsbehandlingsfasen af ​​en eller anden grund, der ikke er relateret til MRX 1024, og patienten ikke oplevede en DLT, vil en yderligere patient blive indskrevet i undersøgelsen. Data fra den oprindelige patient vil forblive som en del af undersøgelsesdatabasen, men denne patients erfaring med bivirkninger vil ikke blive brugt til at evaluere sikkerheden af ​​MRX 1024 på dette dosisniveau.

Efter at undersøgelsen er afsluttet, vil der blive udført en yderligere analyse af sikkerhedsdataene for at evaluere potentielle alternative doseringsskemaer. De anvendte doser i de fem dosisniveauer beskrevet ovenfor vil blive konverteret på individuel patientbasis til omtrentlige faste doser og også til mg kropsoverfladearealdosering. Baseret på de yderligere analyser vil et foretrukket doseringsskema blive anbefalet til efterfølgende kliniske forsøg.

Stråleterapi

Strålebehandling begynder på dag 1 i uge 1 i kombinationsbehandlingsfasen. Strålebehandling vil blive administreret med daglige fraktioner af 2 Gy givet mandag til fredag, fem på hinanden følgende dage hver uge, efterfulgt af to dage uden behandling. Strålebehandling vil fortsætte ugentligt på denne måde, indtil den samlede planlagte stråledosis på 60 til 66 Gy er blevet leveret over en 6-ugers periode. De toksikologiske undersøgelser af MRX-1024 blev udført med eksponering af dyr i en maksimal varighed på 27 dage. Derfor kan MRX 1024 kun administreres i løbet af de første fem ugers strålebehandling. Den sjette uges strålebehandling ledsages ikke af behandling med MRX 1024.

Cisplatin eller Carboplatin

Cisplatin vil blive administreret intravenøst ​​på dag 1 i uge 1, dag 1 i uge 4 og på dag 1 i uge 7 med en dosis på 100 mg pr. kvadratmeter kropsoverfladeareal for cisplatin og AUC5 6 for carboplatin. På disse dage vil den foretrukne behandlingssekvens være MRX 1024 strålebehandling. Denne sekvens skal gøre det muligt for MRX 1024-doserne at blive absorberet, før patienten potentielt udvikler opkastning fra kemoterapien. Se afsnit 4.6 for retningslinjer vedrørende brug af antiemetika i forbindelse med dosering af cisplatin eller carboplatin.

Cisplatin-behandling vil omfatte hydreringskrav før og efter behandlingen i henhold til standardpraksis i institutionen. Et eksempel på sådanne hydreringsprocedurer følger:

Forud for at få cisplatin, skal hver patient modtage kraftig hydrering og diurese. Et foreslået regime er præhydrering med 1 liter D5NS over 2 til 4 timer og mannitol 12,5 g intravenøs bolus umiddelbart før cisplatin. Derefter administreres cisplatin 100 mg m2 i 500 ml NS over 1 til 2 timer med yderligere 1 til 1,5 liter væske givet efter hydrering. Type, volumen og hastighed af væskeadministration kan variere baseret på patientens kliniske status og evne til at håndtere hydreringsbehovet.

Carboplatinbehandling vil også omfatte hydrering før og efter behandling. Til det regime, der giver mulighed for 21 dages restitution, vil AUC 5-6 dosis blive brugt. Carboplatin-dosis vil blive administreret med 250 ml NS ved 5 mg min. ml over 30 minutter.

Dosis af cisplatin givet på dag 1 i uge 4 og 7 skal justeres baseret på parametrene vist nedenfor. Laboratorietest, der bruges til at bestemme den justerede cisplatindosis, skal udføres inden for 3 dage før den planlagte cisplatindosis. For carboplatin vil dosisjusteringer være baseret på laboratorietestresultater opnået inden for 7 dage før carboplatin-dosering.

Absolut neutrofiltal mindre end 1500 µl: Cisplatin bør holdes, hvis ANC er mindre end 1500 µl. Efter at ANC er kommet over denne værdi, skal cisplatin-dosis justeres baseret på ANC-nadir, der blev opnået efter den foregående cisplatin-dosis, som vist i tabel 7. Hvis ANC ikke er kommet sig inden for 14 dage efter, hvornår den tredje cisplatindosis er planlagt, skal patienten gennemføre det sidste opfølgningsbesøg uden at modtage den tredje dosis cisplatin. For carboplatin vil justeringen blive foretaget, hvis neutrofiltallet er mindre end 1300 mm3.

Blodpladetal mindre end 100.000 µl: Cisplatin og carboplatin bør holdes, hvis blodpladetallet er mindre end 100.000 µl. Efter at trombocyttallet er kommet over denne værdi, skal cisplatin-dosis justeres baseret på blodpladetallets nadir, som blev opnået efter den foregående cisplatin-dosis, som vist i tabel 7. Hvis trombocyttallet ikke er restitueret inden for 14 dage efter, hvornår den tredje cisplatin-dosis er planlagt, skal patienten gennemføre det sidste opfølgningsbesøg uden at modtage den tredje dosis cisplatin.

Cisplatin-dosisjustering baseret på absolut neutrofiltal og trombocyttal-nadirs efter den foregående cisplatin-dosis Nadir-procent på 100 cisplatin-dosis at give.

Nyretoksicitet: Cisplatin vil ikke blive givet, hvis serumkreatinin er større end 1,6 mg dL. Reducer cisplatindosis for forbigående stigninger i serumkreatinin som vist i tabel 8. Justering af carboplatin-dosis eller forsinkelse i administration vil forekomme, hvis serumkreatinin er større end 2,0 mg dL.

Levertoksicitet: En justering i dosis eller forsinkelse i administration vil forekomme, hvis t. bili er større end 1,5 mg dL.

Justering af cisplatin-dosis baseret på den højeste serum-kreatinin-værdi, der er opnået efter den foregående cisplatin-dosis Serum-kreatinin Peak (mg dL) procentdel på 100 Cisplatin-dosis at give.

Hos patienter, hvis serumkreatinin ikke vender tilbage til mindre end 1,6 mg dL på den planlagte dag for cisplatinbehandling, vil carboplatin blive erstattet og fortsættes med 3 ugers intervaller i stedet for cisplatin.

Neurotoksicitet: Cisplatin bør seponeres, hvis nogle af følgende tegn på neurotoksicitet opstår efter den første dosis cisplatin: Grad 3 høretab i talefrekvensområdet, grad 3 myopati, grad 3 svaghed, grad 3 neuropati, krampeanfald eller lammelse. Hvis de nævnte bivirkninger efter investigators mening udelukkende er relateret til cisplatin, ville de ikke kvalificeres som DLT'er. Hvis de nævnte uønskede hændelser efter efterforskerens mening muligvis kan være relateret til samtidig administration af MRX 1024, vil de kvalificere sig som DLT'er.