MRX, Bestrahlung und Chemotherapie für Patienten mit reseziertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

BEHANDLUNGSPLAN

Studienphasen

Jeder Patient durchläuft fünf Studienphasen.

MRX 1024-Kohorten, Dosisstufen und Behandlung

Geplant sind fünf aufeinanderfolgende Dosisstufen.

MRX 1024-Kombinationsbehandlungsphase Kohorten-Kombinationsbehandlungsphase MRX 1024-Zeitplan

MRX 1024-Dosisstufe einmal täglich in den Kohorten 1, 2 und 3 zweimal täglich in den Kohorten 4 und 5)

Anfängliche Kohortengröße 1 Eine Tagesdosis wird 30 Minuten vor jeder RT-Dosis von 50 mg/kg verabreicht. 3 Patienten. 2 Eine Tagesdosis wird 30 Minuten vor jeder RT-Dosis von 75 mg/kg verabreicht. 3 Patienten. 3 Eine Tagesdosis wird 30 Minuten vor jeder RT-Dosis von 100 mg/kg verabreicht mg kg 3 Patienten 4a Zwei tägliche Dosen: eine 30 Minuten vor und eine 30 Minuten nach jeder Dosis von RT 75 mg kg 3 Patienten 5a Zwei tägliche Dosen: eine 30 Minuten vor und eine 30 Minuten nach jeder Dosis von RT 100 mg kg 3 Patienten

Aufgrund der Logistik der Strahlentherapie liegen die beiden täglichen Dosen MRX 1024, die Patienten in den Kohorten 4 und 5 verabreicht werden, etwa 75 bis 90 Minuten auseinander.

Um eine genaue und regelkonforme Dosierung sicherzustellen, muss die Behandlung mit MRX-1024 in der Klinik durchgeführt werden.

Ab Tag 1 der ersten Woche der Kombinationsphase erhalten die Patienten MRX 1024 in Verbindung mit Bestrahlung und Cisplatin- oder Carboplatin-Chemotherapie.

MRX 1024 wird vor der Bestrahlungsfraktion jedes Tages und erneut nach der Bestrahlungsfraktion jedes Tages für Patienten verabreicht, die in den Kohorten 4 und 5 behandelt werden. Wenn eine geplante Strahlenbehandlung nicht erfolgt, sollte die MRX 1024-Dosis an diesem Tag nicht verabreicht werden.

Dosissteigerungen werden in aufeinanderfolgenden Kohorten auftreten, wie in Tabelle 5 oben angegeben, basierend auf den Regeln für die Dosissteigerung, wie in Tabelle 6 unten beschrieben. Eine Dosissteigerung innerhalb des Patienten ist nicht zulässig. Es sind keine Dosisanpassungen von MRX 1024 zulässig. Wenn bei einem Patienten eine DLT auftritt, die eine weitere Behandlung mit MRX 1024 ausschließt, wird die Behandlung mit MRX 1024 abgebrochen. Dieser Patient wird die Studie fortsetzen, gemäß dem Protokoll eine Strahlentherapie und Cisplatin oder Carboplatin erhalten und während der Follow-up-Phase während der Studie beobachtet werden.

Die nächsthöhere Dosisstufe wird für die Anmeldung freigegeben nach:

1. die vorherige Dosisstufe hat drei Patienten aufgenommen,
2. Zwei dieser Patienten haben die Tage 1 bis 42 abgeschlossen
3. Der dritte Patient hat die Kombinationsbehandlung vier Wochen lang abgeschlossen
4. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einer dosislimitierenden Toxizität.

Wenn bei einem Patienten, der mit einer offenen Dosisstufe behandelt wird, in diesem Zeitraum eine DLT auftritt, müssen drei weitere Patienten aufgenommen werden und alle sechs Patienten in dieser Dosisstufe müssen mindestens für den oben beschriebenen Zeitraum von 42 Tagen beobachtet werden, bevor eine Entscheidung getroffen werden kann hinsichtlich der weiteren Einschreibung und der Eskalation in die nächsthöhere Kohorte getroffen. Wenn in dieser Kohorte kein weiterer Patient eine DLT erleidet, wird die nächsthöhere Kohorte für die Aufnahme geöffnet.

Wenn mehr als zwei Patienten in einer Kohorte eine DLT erleiden, wird davon ausgegangen, dass diese Kohorte die maximal tolerierbare Dosis überschritten hat. Drei weitere Patienten werden dann unter Verwendung dieses Behandlungsplans in die nächstniedrigere Kohorte aufgenommen. Das Ziel des Dosiseskalationsschemas besteht darin, eine sichere, verträgliche und potenziell wirksame Dosisstufe unter Verwendung des einmal täglichen Dosierungsplans und eine potenziell wirksame Dosisstufe unter Verwendung des zweimaligen Dosierungsplans zu ermitteln täglicher Dosierungsplan von MRX-1024, bei dem bei weniger als einem von sechs Patienten eine DLT auftritt.

Eskalationsregeln für die Dosisstufe

Anzahl der Patienten in einer Kohorte mit DLTa bei einer bestimmten Dosisstufe Eskalationsdosisregel 0 von 3. Geben Sie 3 Patienten bei der nächsthöheren Dosisstufe ein. Wenn Kohorte 3 und/oder Kohorte 5 abgeschlossen sind und bei 0 von 3 Patienten eine DLT auftritt, nehmen Sie 3 zusätzliche Patienten in die jeweilige Kohorte auf. größer als 2. Die Dosissteigerung wird gestoppt. Es wird festgestellt, dass diese Dosis die maximal tolerierbare Dosis überschreitet. Nehmen Sie drei weitere Patienten in die nächstniedrigere Kohorte auf, indem Sie diesen MRX 1024-Dosierungsplan verwenden. Tritt dies in Kohorte 1 auf, wird als nächstniedrigere Dosisstufe 25 mg kg eingesetzt.

1 von 3 Geben Sie 3 weitere Patienten mit dieser Dosisstufe in diese Kohorte ein. Wenn bei 0 dieser 3 zusätzlichen Patienten eine DLT auftritt, beginnen Sie mit der Aufnahme in die nächsthöhere Kohorte. Wenn bei einem oder mehreren dieser drei zusätzlichen Patienten eine DLT auftritt, wird die Dosissteigerung gestoppt. Es wird festgestellt, dass diese Dosis die maximal tolerierbare Dosis überschreitet. Nehmen Sie drei weitere Patienten in die nächstniedrigere Kohorte auf, indem Sie diesen MRX 1024-Dosierungsplan verwenden. Wenn dies in Kohorte 1 auftritt, verwenden Sie 25 mg kg als nächstniedrigere Dosisstufe. Weniger als 1 von 6 bei der höchsten tolerierbaren Dosis

Dies ist im Allgemeinen die empfohlene Dosis für nachfolgende klinische Studien. a Siehe Abschnitt 4.5 für die Definition der dosislimitierenden Toxizität

Wenn ein Patient die Kombinationsbehandlungsphase aus irgendeinem Grund im Zusammenhang mit einer Unverträglichkeit von MRX 1024 nicht abschließt, stellt dies eine DLT dar und der Patient wird in der Studie nicht ersetzt. Wenn ein Patient die Kombinationsbehandlungsphase aus irgendeinem Grund, der nichts mit MRX 1024 zu tun hat, nicht abschließt und bei dem Patienten keine DLT aufgetreten ist, wird ein weiterer Patient in die Studie aufgenommen. Die Daten des ursprünglichen Patienten bleiben Teil der Studiendatenbank, die Erfahrungen dieses Patienten mit unerwünschten Ereignissen werden jedoch nicht zur Bewertung der Sicherheit von MRX 1024 bei dieser Dosisstufe herangezogen.

Nach Abschluss der Studie wird eine zusätzliche Analyse der Sicherheitsdaten durchgeführt, um mögliche alternative Dosierungsschemata zu bewerten. Die in den fünf oben beschriebenen Dosisstufen verwendeten Dosen werden auf individueller Patientenbasis in ungefähre Festdosen und auch in mg-Dosierungen der Körperoberfläche umgerechnet. Basierend auf den zusätzlichen Analysen wird ein bevorzugtes Dosierungsschema für nachfolgende klinische Studien empfohlen.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie beginnt am ersten Tag der ersten Woche der Kombinationsbehandlungsphase. Die Strahlentherapie wird mit täglichen Fraktionen von 2 Gy verabreicht, die von Montag bis Freitag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche verabreicht werden, gefolgt von zwei Tagen ohne Therapie. Die Strahlentherapie wird auf diese Weise wöchentlich fortgesetzt, bis die gesamte geplante Strahlendosis von 60 bis 66 Gy über einen Zeitraum von 6 Wochen verabreicht wurde. Die toxikologischen Studien zu MRX-1024 wurden durchgeführt, wobei die Tiere maximal 27 Tage lang exponiert wurden. Daher kann MRX 1024 nur in den ersten fünf Wochen der Strahlentherapie verabreicht werden. Die sechste Woche der Strahlentherapie wird nicht von einer Behandlung mit MRX 1024 begleitet.

Cisplatin oder Carboplatin

Cisplatin wird intravenös am Tag 1 von Woche 1, Tag 1 von Woche 4 und am Tag 1 von Woche 7 verabreicht, wobei eine Dosis von 100 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche für Cisplatin und AUC5 6 für Carboplatin verwendet wird. An diesen Tagen ist die bevorzugte Behandlungsfolge die Strahlentherapie MRX 1024. Diese Reihenfolge sollte es ermöglichen, dass die MRX 1024-Dosen absorbiert werden, bevor der Patient aufgrund der Chemotherapie möglicherweise Erbrechen entwickelt. Siehe Abschnitt 4.6 für Richtlinien zur Verwendung von Antiemetika in Verbindung mit der Dosierung von Cisplatin oder Carboplatin.

Die Cisplatin-Therapie umfasst die Anforderungen an die Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Behandlung gemäß den Standardpraktiken in der Einrichtung. Ein Beispiel für solche Hydratationsverfahren folgt:

Vor der Einnahme von Cisplatin muss jeder Patient eine intensive Flüssigkeitszufuhr und Diurese erhalten. Eine empfohlene Kur ist die Vorhydrierung mit 1 Liter D5NS über 2 bis 4 Stunden und 12,5 g Mannitol als intravenöser Bolus unmittelbar vor der Gabe von Cisplatin. Dann wird Cisplatin 100 mg m2 in 500 ml NS über 1 bis 2 Stunden verabreicht, wobei nach der Flüssigkeitszufuhr zusätzlich 1 bis 1,5 Liter Flüssigkeit verabreicht werden. Art, Volumen und Geschwindigkeit der Flüssigkeitsverabreichung können je nach klinischem Zustand des Patienten und seiner Fähigkeit, den Flüssigkeitsbedarf zu bewältigen, variieren.

Die Carboplatin-Therapie umfasst auch die Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Behandlung. Für das Regime, das eine Erholung von 21 Tagen ermöglicht, wird die AUC-Dosis 5–6 verwendet. Die Carboplatin-Dosis wird mit 250 ml NS bei 5 mg min mL über 30 Minuten verabreicht.

Die an Tag 1 der Wochen 4 und 7 verabreichte Cisplatin-Dosis muss auf der Grundlage der unten aufgeführten Parameter angepasst werden. Labortests zur Bestimmung der angepassten Cisplatin-Dosis müssen innerhalb von 3 Tagen vor der geplanten Cisplatin-Dosis durchgeführt werden. Bei Carboplatin basieren Dosisanpassungen auf Labortestergebnissen, die innerhalb von 7 Tagen vor der Carboplatin-Dosierung ermittelt wurden.

Absolute Neutrophilenzahl unter 1500 µl: Cisplatin sollte zurückgehalten werden, wenn die ANC unter 1500 µl liegt. Nachdem sich der ANC über diesen Wert erholt hat, sollte die Cisplatin-Dosis basierend auf dem ANC-Nadir angepasst werden, der nach der vorherigen Cisplatin-Dosis erreicht wurde, wie in Tabelle 7 gezeigt. Wenn sich der ANC nicht innerhalb von 14 Tagen nach der geplanten dritten Cisplatin-Dosis erholt hat, sollte der Patient die letzte Nachuntersuchung ohne Erhalt der dritten Cisplatin-Dosis abschließen. Für Carboplatin erfolgt die Anpassung, wenn die Neutrophilenzahl weniger als 1300 mm3 beträgt.

Thrombozytenzahl unter 100.000 µl: Cisplatin und Carboplatin sollten zurückgehalten werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 100.000 µl liegt. Nachdem sich die Thrombozytenzahl über diesen Wert erholt hat, sollte die Cisplatin-Dosis basierend auf dem Tiefpunkt der Thrombozytenzahl, der nach der vorherigen Cisplatin-Dosis erreicht wurde, angepasst werden, wie in Tabelle 7 gezeigt. Wenn sich die Thrombozytenzahl nicht innerhalb von 14 Tagen nach der geplanten dritten Cisplatin-Dosis erholt hat, sollte der Patient die letzte Nachuntersuchung ohne Erhalt der dritten Cisplatin-Dosis abschließen.

Anpassung der Cisplatin-Dosis basierend auf den Nadirs der absoluten Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl nach dem Nadir-Prozentsatz der vorherigen Cisplatin-Dosis von 100 zu verabreichenden Cisplatin-Dosis.

Nierentoxizität: Cisplatin wird nicht verabreicht, wenn der Serumkreatininwert über 1,6 mg dL liegt. Reduzieren Sie die Cisplatin-Dosis bei vorübergehendem Anstieg des Serumkreatinins, wie in Tabelle 8 gezeigt. Wenn der Serumkreatininwert mehr als 2,0 mg dL beträgt, kommt es zu Anpassungen der Carboplatin-Dosis oder zu Verzögerungen bei der Verabreichung.

Lebertoxizität: Eine Anpassung der Dosis oder eine Verzögerung der Verabreichung wird auftreten, wenn die t. Bili ist größer als 1,5 mg dL.

Anpassung der Cisplatin-Dosis basierend auf dem höchsten Serumkreatininwert, der nach der vorherigen Cisplatin-Dosis erhalten wurde, Prozentsatz des Serumkreatinin-Spitzenwerts (mg dL) von 100 zu verabreichender Cisplatin-Dosis.

Bei Patienten, deren Serumkreatinin bis zum geplanten Tag der Cisplatin-Behandlung nicht auf weniger als 1,6 mg dl zurückgeht, wird Carboplatin ersetzt und in Abständen von 3 Wochen anstelle von Cisplatin fortgesetzt.

Neurotoxizität: Cisplatin sollte abgesetzt werden, wenn nach der ersten Cisplatin-Dosis eines der folgenden Anzeichen einer Neurotoxizität auftritt: Hörverlust 3. Grades im Sprachfrequenzbereich, Myopathie 3. Grades, Schwäche 3. Grades, Neuropathie 3. Grades, Krampfanfall oder Lähmung. Wenn nach Ansicht des Prüfers diese unerwünschten Ereignisse ausschließlich mit Cisplatin zusammenhängen, würden sie nicht als DLTs gelten. Wenn nach Ansicht des Prüfers diese unerwünschten Ereignisse möglicherweise mit der gleichzeitigen Verabreichung von MRX 1024 zusammenhängen, würden sie als DLTs gelten.