MRX, radiación y quimioterapia para pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello resecado

PLAN DE TRATAMIENTO

Fases del estudio

Cada paciente progresa a través de cinco fases de estudio.

MRX 1024 Cohortes, niveles de dosis y tratamiento

Se planean cinco niveles de dosis sucesivos.

Fase de tratamiento combinado MRX 1024 Cohorte Fase de tratamiento combinado Programa MRX 1024

Nivel de dosis de MRX 1024 una vez al día en las cohortes 1, 2 y 3 dos veces al día en las cohortes 4 y 5)

Tamaño de la cohorte inicial 1 Una dosis diaria administrada 30 minutos antes de cada dosis de RT 50 mg kg 3 pacientes 2 Una dosis diaria administrada 30 minutos antes de cada dosis de RT 75 mg kg 3 pacientes 3 Una dosis diaria administrada 30 minutos antes de cada dosis de RT 100 mg kg 3 pacientes 4a Dos dosis diarias: una administrada 30 minutos antes y otra administrada 30 minutos después de cada dosis de RT 75 mg kg 3 pacientes 5a Dos dosis diarias: una administrada 30 minutos antes y otra administrada 30 minutos después de cada dosis de RT 100 mg kg 3 pacientes

Debido a la logística de administrar la radioterapia, las dos dosis diarias de MRX 1024 administradas a los pacientes de las cohortes 4 y 5 tendrán una diferencia de aproximadamente 75 a 90 minutos.

Para garantizar una dosificación precisa y compatible, el tratamiento con MRX-1024 debe administrarse en la clínica.

A partir del día 1 de la semana 1 de la fase de combinación, los pacientes comenzarán a recibir MRX 1024 junto con radiación y quimioterapia con cisplatino o carboplatino.

MRX 1024 se administrará antes de la fracción de radiación de cada día y nuevamente después de la fracción de radiación de cada día para los pacientes tratados en las cohortes 4 y 5. Si no se administra un tratamiento de radiación programado, la dosis de MRX 1024 no se debe administrar ese día.

Los aumentos de dosis ocurrirán en cohortes sucesivas como se indica en la Tabla 5 anterior, según las reglas para el aumento del nivel de dosis como se describe en la Tabla 6 a continuación. No se permite el aumento de la dosis intrapaciente. No se permiten ajustes de dosis de MRX 1024. Si un paciente experimenta una DLT que impide continuar con el tratamiento con MRX 1024, se interrumpirá el tratamiento con MRX 1024. Ese paciente continuará en estudio, recibirá radioterapia y cisplatino o carboplatino, según protocolo, y será seguido en estudio hasta la Fase de Seguimiento.

El siguiente nivel de dosis más alto se abrirá para la inscripción después de:

1. el nivel de dosis anterior ha inscrito a tres pacientes,
2. dos de estos pacientes han completado los días 1 a 42
3. el tercer paciente ha completado cuatro semanas del tratamiento Combinado
4. ninguno de estos pacientes experimentó una toxicidad limitante de la dosis.

Si un paciente que está siendo tratado en un nivel de dosis abierto experimenta una DLT durante este intervalo, entonces se deben inscribir 3 pacientes más y se debe seguir a los seis pacientes en ese nivel de dosis durante un mínimo del intervalo de 42 días descrito anteriormente antes de que se pueda tomar una decisión. hecho con respecto a la inscripción adicional y la escalada a la siguiente cohorte más alta. Si ningún paciente adicional experimenta un DLT en esa cohorte, se abrirá la siguiente cohorte más alta para la inscripción.

Si más de 2 pacientes en una cohorte experimentan una DLT, entonces se considera que esa cohorte ha excedido el nivel de dosis máxima tolerable. A continuación, se inscribirán tres pacientes adicionales en la siguiente cohorte inferior utilizando ese programa de tratamiento. El objetivo del esquema de aumento de la dosis es identificar un nivel de dosis seguro, tolerable y potencialmente eficaz utilizando el programa de dosificación de una vez al día y un nivel de dosis potencialmente eficaz utilizando el programa de dosificación de dos veces al día. programa de dosificación diaria de MRX-1024 en el que menos de 1 de 6 pacientes experimenta una DLT.

Reglas de aumento de nivel de dosis

Número de pacientes en una cohorte con DLTa en un nivel de dosis dado Regla de dosis escalada 0 de 3. Ingrese 3 pacientes en el siguiente nivel de dosis más alto. Si la cohorte 3 o la cohorte 5 se completan con 0 de 3 pacientes que experimentan una DLT, inscriba a 3 pacientes adicionales en cada cohorte respectiva. más de 2 Se detendrá el aumento de dosis. Se declarará que esta dosis ha superado la dosis máxima tolerable. Inscriba a 3 pacientes adicionales en la siguiente cohorte más baja usando ese programa de dosificación de MRX 1024. Si esto ocurre en la cohorte 1, se usarán 25 mg kg como el siguiente nivel de dosis más bajo.

1 de 3 Introduzca 3 pacientes más en esta cohorte con este nivel de dosis. Si 0 de estos 3 pacientes adicionales experimentan una DLT, comience la inscripción en la siguiente cohorte más alta. Si 1 o más de estos 3 pacientes adicionales experimentan una DLT, se detendrá el aumento de la dosis. Se declarará que esta dosis ha superado la dosis máxima tolerable. Inscriba a 3 pacientes adicionales en la siguiente cohorte más baja usando ese programa de dosificación de MRX 1024. Si esto ocurre en la cohorte 1, use 25 mg kg como el siguiente nivel de dosis más bajo. Menos de 1 de cada 6 en el nivel de dosis tolerable más alto

Esta es generalmente la dosis recomendada para ensayos clínicos posteriores. a Consulte la Sección 4.5 para conocer la definición de toxicidad limitante de la dosis

Si un paciente no completa la fase de tratamiento combinado por cualquier motivo relacionado con la intolerancia a MRX 1024, esto constituirá una DLT y el paciente no será reemplazado en el estudio. Si un paciente no completa la Fase de tratamiento combinado por cualquier motivo no relacionado con MRX 1024 y el paciente no experimentó una DLT, se inscribirá a un paciente adicional en el estudio. Los datos del paciente original permanecerán como parte de la base de datos del estudio, pero la experiencia de eventos adversos de ese paciente no se utilizará para evaluar la seguridad de MRX 1024 a ese nivel de dosis.

Una vez finalizado el estudio, se realizará un análisis adicional de los datos de seguridad para evaluar posibles esquemas de dosificación alternativos. Las dosis utilizadas en los cinco niveles de dosis descritos anteriormente se convertirán para cada paciente individual en dosis fijas aproximadas y también en mg de área de superficie corporal. Con base en los análisis adicionales, se recomendará un esquema de dosificación preferido para ensayos clínicos posteriores.

Radioterapia

La radioterapia comienza el día 1 de la semana 1 de la fase de tratamiento combinado. La radioterapia se administrará usando fracciones diarias de 2 Gy de lunes a viernes, cinco días consecutivos cada semana, seguidos de dos días sin terapia. La radioterapia continuará semanalmente de esta manera hasta que se haya administrado la dosis de radiación total planificada de 60 a 66 Gy durante un período de 6 semanas. Los estudios de toxicología de MRX-1024 se realizaron exponiendo animales durante un máximo de 27 días. Por lo tanto, MRX 1024 solo puede administrarse durante las primeras cinco semanas de radioterapia. La sexta semana de radioterapia no se acompaña de tratamiento con MRX 1024.

Cisplatino o Carboplatino

El cisplatino se administrará por vía intravenosa el día 1 de la semana 1, el día 1 de la semana 4 y el día 1 de la semana 7 usando una dosis de 100 mg por metro cuadrado de superficie corporal para cisplatino y AUC5 6 para carboplatino. En estos días, la secuencia preferida de tratamientos será MRX 1024 Radioterapia. Esta secuencia debería permitir que las dosis de MRX 1024 se absorban antes de que el paciente desarrolle potencialmente vómitos a causa de la quimioterapia. Consulte la Sección 4.6 para conocer las pautas sobre el uso de antieméticos junto con la dosificación de cisplatino o carboplatino.

La terapia con cisplatino incluirá requisitos de hidratación antes y después del tratamiento de acuerdo con las prácticas estándar dentro de la institución. Un ejemplo de tales procedimientos de hidratación sigue:

Antes de recibir cisplatino, cada paciente debe recibir hidratación vigorosa y diuresis. Un régimen sugerido es la prehidratación con 1 litro de D5NS durante 2 a 4 horas y 12,5 g de manitol por vía intravenosa en bolo inmediatamente antes del cisplatino. Luego se administra cisplatino 100 mg m2 en 500 ml NS durante 1 a 2 horas con 1 a 1,5 litros adicionales de líquido después de la hidratación. El tipo, el volumen y la tasa de administración de líquidos pueden variar según el estado clínico del paciente y su capacidad para manejar los requisitos de hidratación.

La terapia con carboplatino también incluirá la hidratación previa y posterior al tratamiento. Para el régimen que permite una recuperación de 21 días, se utilizará la dosis AUC 5-6. La dosis de carboplatino se administrará con 250 mL NS a 5 mg min mL durante 30 minutos.

La dosis de cisplatino administrada el Día 1 de las Semanas 4 y 7 debe ajustarse según los parámetros que se muestran a continuación. Las pruebas de laboratorio utilizadas para determinar la dosis ajustada de cisplatino deben obtenerse dentro de los 3 días anteriores a la dosis de cisplatino programada. Para carboplatino, los ajustes de dosis se basarán en los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la dosificación de carboplatino.

Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1500 µl: debe suspenderse el cisplatino si el RAN es inferior a 1500 µl. Después de que el ANC se recupere por encima de este valor, la dosis de cisplatino debe ajustarse en función del nadir de ANC que se logró después de la dosis de cisplatino anterior, como se muestra en la Tabla 7. Si el ANC no se ha recuperado dentro de los 14 días posteriores a la fecha programada para la tercera dosis de cisplatino, el paciente debe completar la visita de seguimiento final sin recibir la tercera dosis de cisplatino. Para carboplatino, el ajuste se realizará si el recuento de neutrófilos es inferior a 1300 mm3.

Recuento de plaquetas inferior a 100.000 µl: Cisplatino y carboplatino deben suspenderse si el recuento de plaquetas es inferior a 100.000 µl. Después de que el recuento de plaquetas se recupere por encima de este valor, la dosis de cisplatino debe ajustarse en función del nadir del recuento de plaquetas que se alcanzó después de la dosis de cisplatino anterior, como se muestra en la Tabla 7. Si el recuento de plaquetas no se ha recuperado dentro de los 14 días posteriores a la fecha programada para la tercera dosis de cisplatino, el paciente debe completar la visita de seguimiento final sin recibir la tercera dosis de cisplatino.

Ajuste de la dosis de cisplatino basado en el recuento absoluto de neutrófilos y el nadir del recuento de plaquetas siguiendo el porcentaje de nadir de la dosis de cisplatino anterior de 100 dosis de cisplatino a administrar.

Toxicidad renal: no se administrará cisplatino si la creatinina sérica es superior a 1,6 mg dL. Reduzca la dosis de cisplatino para aumentos transitorios de la creatinina sérica como se muestra en la Tabla 8. Se producirán ajustes en la dosis de carboplatino o retraso en la administración si la creatinina sérica es superior a 2,0 mg dL.

Toxicidad hepática: Se producirá un ajuste en la dosis o un retraso en la administración si la t. la bilis es superior a 1,5 mg dL.

Ajuste de la dosis de cisplatino basado en el valor más alto de creatinina sérica obtenido después de la dosis anterior de cisplatino Pico de creatinina sérica (mg dL) porcentaje de 100 dosis de cisplatino a administrar.

En pacientes cuya creatinina sérica no regrese a menos de 1,6 mg dl para el día programado de tratamiento con cisplatino, se sustituirá por carboplatino y se continuará a intervalos de 3 semanas en lugar de cisplatino.

Neurotoxicidad: Cisplatino debe interrumpirse si se presenta cualquiera de los siguientes signos de neurotoxicidad después de la primera dosis de cisplatino: pérdida de audición de grado 3 en el rango de frecuencia del habla, miopatía de grado 3, debilidad de grado 3, neuropatía de grado 3, convulsiones o parálisis. Si en opinión del Investigador, dichos eventos adversos están relacionados únicamente con el cisplatino, no calificarían como DLT. Si en opinión del Investigador, dichos eventos adversos posiblemente pueden estar relacionados con la administración conjunta de MRX 1024, calificarían como DLT.