MRX, bestraling en chemotherapie voor patiënten met gereseceerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied

BEHANDELINGSPLAN

Studie fasen

Elke patiënt doorloopt vijf studiefasen.

MRX 1024 Cohorten, dosisniveaus en behandeling

Er zijn vijf opeenvolgende dosisniveaus gepland.

MRX 1024 Combinatiebehandeling Fase Cohort Combinatiebehandeling Fase MRX 1024 Schema

MRX 1024 dosisniveau eenmaal daags in cohorten 1, 2 en 3 tweemaal daags in cohorten 4 en 5)

Initiële cohortgrootte 1 Eén dagelijkse dosis gegeven 30 minuten vóór elke dosis RT 50 mg kg 3 patiënten 2 Eén dagelijkse dosis gegeven 30 minuten vóór elke dosis RT 75 mg kg 3 patiënten 3 Eén dagelijkse dosis gegeven 30 minuten vóór elke dosis RT 100 mg kg 3 patiënten 4a Twee dagelijkse doses: één 30 minuten vóór en één 30 minuten na elke dosis RT 75 mg kg 3 patiënten 5a Twee dagelijkse doses: één 30 minuten vóór en één 30 minuten na elke dosis RT 100 mg kg 3 patiënten

Vanwege de logistiek van het toedienen van bestralingstherapie, zullen de twee dagelijkse doses van MRX 1024 die aan patiënten in cohort 4 en 5 worden gegeven ongeveer 75 tot 90 minuten uit elkaar liggen.

Om een ​​nauwkeurige en conforme dosering te garanderen, moet de MRX-1024-behandeling in de kliniek worden toegediend.

Vanaf dag 1 van week 1 van de combinatiefase zullen patiënten beginnen met het ontvangen van MRX 1024 in combinatie met bestraling en chemotherapie met cisplatine of carboplatine.

MRX 1024 zal voorafgaand aan de stralingsfractie van elke dag worden gegeven, en opnieuw na de stralingsfractie van elke dag voor patiënten die worden behandeld in cohorten 4 en 5. Als een geplande bestralingsbehandeling niet wordt gegeven, mag de dosis MRX 1024 die dag niet worden gegeven.

Dosisescalaties vinden plaats in opeenvolgende cohorten zoals aangegeven in Tabel 5 hierboven, op basis van de regels voor dosisniveau-escalatie zoals beschreven in Tabel 6 hieronder. Intra-patiënt dosisescalatie is niet toegestaan. Dosisaanpassingen van MRX 1024 zijn niet toegestaan. Als een patiënt een DLT ervaart die verdere behandeling met MRX 1024 uitsluit, wordt de behandeling met MRX 1024 stopgezet. Die patiënt zal het onderzoek voortzetten, bestralingstherapie en cisplatine of carboplatine krijgen, volgens het protocol, en tijdens het onderzoek worden gevolgd tijdens de follow-upfase.

Het volgende hogere dosisniveau wordt geopend voor inschrijving na:

1. het voorgaande dosisniveau heeft drie patiënten ingeschreven,
2. twee van deze patiënten hebben dag 1 tot en met 42 voltooid
3. de derde patiënt heeft vier weken van de combinatiebehandeling voltooid
4. geen van deze patiënten ondervond een dosisbeperkende toxiciteit.

Als een patiënt die wordt behandeld met een open dosisniveau een DLT krijgt tijdens dit interval, moeten nog 3 patiënten worden ingeschreven en moeten alle zes de patiënten in dat dosisniveau worden gevolgd gedurende minimaal het hierboven beschreven interval van 42 dagen voordat een beslissing kan worden genomen. gemaakt met betrekking tot verdere inschrijving en escalatie naar het naasthogere cohort. Als geen enkele andere patiënt een DLT ervaart in dat cohort, wordt het eerstvolgende hogere cohort geopend voor inschrijving.

Als meer dan 2 patiënten in een cohort een DLT ervaren, wordt aangenomen dat die cohort de maximaal aanvaardbare dosis heeft overschreden. Drie extra patiënten zullen dan worden opgenomen in het eerstvolgende lagere cohort met gebruikmaking van dat behandelingsschema. Het doel van het dosisescalatieschema is het identificeren van een veilig, verdraagbaar en potentieel werkzaam dosisniveau met behulp van het eenmaal daagse doseringsschema en een potentieel werkzaam dosisniveau met behulp van het tweemaal daagse doseringsschema. dagelijks doseringsschema van MRX-1024 waarin minder dan 1 op de 6 patiënten een DLT ervaart.

Regels voor escalatie van dosisniveau

Aantal patiënten in een cohort met DLTa op een bepaald dosisniveau Escalatie dosisregel 0 van 3. Voer 3 patiënten in op het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als cohort 3 en/of cohort 5 is voltooid met 0 van de 3 patiënten die een DLT ervaren, schrijf dan 3 extra patiënten in voor elk respectief cohort. groter dan 2 Dosisescalatie wordt gestopt. Er wordt verklaard dat deze dosis de maximaal toelaatbare dosis heeft overschreden. Schrijf 3 extra patiënten in bij het volgende lagere cohort met behulp van dat MRX 1024-doseringsschema. Als dit in cohort 1 gebeurt, wordt 25 mg kg gebruikt als het eerstvolgende lagere dosisniveau.

1 op 3 Voer nog 3 patiënten in dit cohort in op dit dosisniveau. Als 0 van deze 3 extra patiënten een DLT ervaren, begin dan met inschrijving bij het eerstvolgende hogere cohort. Als 1 of meer van deze 3 extra patiënten een DLT ervaren, wordt de dosisescalatie stopgezet. Er wordt verklaard dat deze dosis de maximaal toelaatbare dosis heeft overschreden. Schrijf 3 extra patiënten in bij het volgende lagere cohort met behulp van dat MRX 1024-doseringsschema. Als dit voorkomt in cohort 1, gebruik dan 25 mg kg als het eerstvolgende lagere dosisniveau. Minder dan 1 op 6 bij de hoogst toelaatbare dosis

Dit is over het algemeen de aanbevolen dosis voor volgende klinische onderzoeken. a Zie rubriek 4.5 voor de definitie van dosisbeperkende toxiciteit

Als een patiënt de combinatiebehandelingsfase niet voltooit om welke reden dan ook die verband houdt met intolerantie voor MRX 1024, vormt dit een DLT en wordt de patiënt niet vervangen in het onderzoek. Als een patiënt de combinatiebehandelingsfase om welke reden dan ook die geen verband houdt met MRX 1024 niet voltooit en de patiënt geen DLT heeft ervaren, wordt een extra patiënt in het onderzoek opgenomen. Gegevens van de oorspronkelijke patiënt blijven onderdeel van de studiedatabase, maar de ervaring van de patiënt met ongewenste voorvallen zal niet worden gebruikt om de veiligheid van MRX 1024 op dat dosisniveau te evalueren.

Nadat het onderzoek is beëindigd, zal een aanvullende analyse van de veiligheidsgegevens worden uitgevoerd om mogelijke alternatieve doseringsschema's te evalueren. De doses die worden gebruikt in de vijf hierboven beschreven dosisniveaus zullen op individuele patiëntbasis worden omgerekend naar vaste doses bij benadering en ook naar dosering in mg lichaamsoppervlak. Op basis van de aanvullende analyses zal een geprefereerd doseringsschema worden aanbevolen voor volgende klinische onderzoeken.

Bestralingstherapie

Radiotherapie begint op dag 1 van week 1 van de combinatiebehandelingsfase. Radiotherapie zal worden toegediend met dagelijkse fracties van 2 Gy, gegeven van maandag tot en met vrijdag, vijf opeenvolgende dagen per week, gevolgd door twee dagen zonder therapie. De radiotherapie zal op deze manier wekelijks worden voortgezet totdat de totale geplande bestralingsdosis van 60 tot 66 Gy is toegediend over een periode van 6 weken. De toxicologische studies van MRX-1024 werden uitgevoerd met blootstelling aan dieren gedurende maximaal 27 dagen. Daarom kan MRX 1024 alleen tijdens de eerste vijf weken van de radiotherapie worden toegediend. De zesde week bestraling gaat niet gepaard met een behandeling met MRX 1024.

Cisplatine of Carboplatine

Cisplatine wordt intraveneus toegediend op dag 1 van week 1, dag 1 van week 4 en op dag 1 van week 7 met een dosis van 100 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak voor cisplatine en AUC56 voor carboplatine. Op deze dagen is de voorkeursvolgorde van behandelingen MRX 1024 Radiotherapie. Deze volgorde zou het mogelijk moeten maken dat de MRX 1024-doses worden geabsorbeerd voordat de patiënt mogelijk gaat braken door de chemotherapie. Zie rubriek 4.6 voor richtlijnen met betrekking tot het gebruik van anti-emetica in combinatie met de dosering van cisplatine of carboplatine.

De behandeling met cisplatine omvat vereisten voor hydratatie voor en na de behandeling volgens de standaardpraktijken binnen de instelling. Een voorbeeld van dergelijke hydratatieprocedures volgt:

Voordat cisplatine wordt toegediend, moet elke patiënt krachtige hydratatie en diurese krijgen. Een voorgesteld regime is pre-hydratatie met 1 liter D5NS gedurende 2 tot 4 uur en mannitol 12,5 g intraveneuze bolus direct voorafgaand aan cisplatine. Vervolgens wordt cisplatine 100 mg m2 in 500 ml NS toegediend gedurende 1 tot 2 uur met een extra 1 tot 1,5 liter vloeistof na hydratatie. Het type, het volume en de snelheid van de vloeistoftoediening kan variëren op basis van de klinische status van de patiënt en het vermogen om aan de behoefte aan hydratatie te voldoen.

De behandeling met carboplatine omvat ook hydratatie voor en na de behandeling. Voor het regime dat 21 dagen herstel mogelijk maakt, wordt de dosis AUC 5-6 gebruikt. De dosis carboplatine wordt toegediend met 250 ml NS bij 5 mg min ml gedurende 30 minuten.

De dosis cisplatine die op dag 1 van week 4 en 7 wordt gegeven, moet worden aangepast op basis van de onderstaande parameters. Laboratoriumtesten die worden gebruikt om de aangepaste dosis cisplatine te bepalen, moeten binnen 3 dagen vóór de geplande dosis cisplatine worden uitgevoerd. Dosisaanpassingen voor carboplatine zullen gebaseerd zijn op laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van carboplatine.

Absoluut aantal neutrofielen lager dan 1500 µl: cisplatine moet worden aangehouden als de ANC lager is dan 1500 µl. Nadat de ANC boven deze waarde is hersteld, moet de dosis cisplatine worden aangepast op basis van het ANC-dieptepunt dat werd bereikt na de voorgaande dosis cisplatine, zoals weergegeven in tabel 7. Als het ANC niet is hersteld binnen 14 dagen nadat de derde dosis cisplatine is gepland, moet de patiënt het laatste controlebezoek afronden zonder de derde dosis cisplatine te krijgen. Voor carboplatine wordt de aanpassing uitgevoerd als het aantal neutrofielen lager is dan 1300 mm3.

Aantal bloedplaatjes minder dan 100.000 µl: cisplatine en carboplatine moeten worden aangehouden als het aantal bloedplaatjes lager is dan 100.000 µl. Nadat het aantal bloedplaatjes boven deze waarde is hersteld, moet de dosis cisplatine worden aangepast op basis van het dieptepunt van het aantal bloedplaatjes dat werd bereikt na de voorgaande dosis cisplatine, zoals weergegeven in tabel 7. Als het aantal bloedplaatjes niet is hersteld binnen 14 dagen nadat de derde dosis cisplatine is gepland, moet de patiënt het laatste controlebezoek afronden zonder de derde dosis cisplatine te krijgen.

Aanpassing van de cisplatine-dosis op basis van het absolute aantal neutrofielen en het aantal bloedplaatjes.

Niertoxiciteit: Cisplatine wordt niet gegeven als het serumcreatinine hoger is dan 1,6 mg dL. Verlaag de dosis cisplatine voor voorbijgaande stijgingen van serumcreatinine zoals weergegeven in tabel 8. Aanpassingen van de dosis carboplatine of uitstel van toediening zullen optreden als het serumcreatinine hoger is dan 2,0 mg dl.

Levertoxiciteit: Een dosisaanpassing of uitstel van toediening zal optreden als de t. bili is groter dan 1,5 mg dL.

Aanpassing van de cisplatinedosis op basis van de hoogst verkregen serumcreatininewaarde na de voorafgaande cisplatinedosis Serumcreatininepiekpercentage (mg dl) van 100 te geven cisplatinedosis.

Bij patiënten bij wie het serumcreatinine op de geplande dag van de behandeling met cisplatine niet lager is dan 1,6 mg dl, zal carboplatine worden vervangen en met tussenpozen van 3 weken worden voortgezet in plaats van cisplatine.

Neurotoxiciteit: Cisplatine moet worden stopgezet als een van de volgende tekenen van neurotoxiciteit optreedt na de eerste dosis cisplatine: Graad 3 gehoorverlies in het spraakfrequentiebereik, Graad 3 myopathie, Graad 3 zwakte, Graad 3 neuropathie, toevallen of verlamming. Als naar de mening van de onderzoeker genoemde bijwerkingen uitsluitend verband houden met cisplatine, zouden ze niet in aanmerking komen als DLT's. Als naar de mening van de onderzoeker genoemde bijwerkingen mogelijk verband houden met gelijktijdige toediening van MRX 1024, zouden ze in aanmerking komen als DLT's.