MRX, radiazioni e chemioterapia per pazienti con carcinoma a cellule squamose resecato della testa e del collo

PIANO DI TRATTAMENTO

Fasi di studio

Ogni paziente progredisce attraverso cinque fasi di studio.

MRX 1024 Coorti, livelli di dose e trattamento

Sono previsti cinque livelli di dose successivi.

MRX 1024 Fase di trattamento in combinazione Coorte Fase di trattamento in combinazione Programma MRX 1024

Livello di dose MRX 1024 una volta al giorno nelle coorti 1, 2 e 3 due volte al giorno nelle coorti 4 e 5)

Dimensione iniziale della coorte 1 Una dose giornaliera somministrata 30 minuti prima di ciascuna dose di RT 50 mg kg 3 pazienti 2 Una dose giornaliera somministrata 30 minuti prima di ciascuna dose di RT 75 mg kg 3 pazienti 3 Una dose giornaliera somministrata 30 minuti prima di ciascuna dose di RT 100 mg kg 3 pazienti 4a Due dosi giornaliere: una 30 minuti prima e una 30 minuti dopo ogni dose di RT 75 mg kg 3 pazienti 5a Due dosi giornaliere: una 30 minuti prima e una 30 minuti dopo ogni dose di RT 100 mg kg 3 pazienti

A causa della logistica della somministrazione della radioterapia, le due dosi giornaliere di MRX 1024 somministrate ai pazienti nelle coorti 4 e 5 saranno distanziate di circa 75-90 minuti.

Per garantire un dosaggio accurato e conforme, il trattamento MRX-1024 deve essere somministrato in clinica.

A partire dal giorno 1 della settimana 1 della fase di combinazione, i pazienti inizieranno a ricevere MRX 1024 insieme a radiazioni e cisplatino o carboplatino, chemioterapia.

MRX 1024 verrà somministrato prima della frazione di radiazione di ogni giorno e di nuovo dopo la frazione di radiazione di ogni giorno per i pazienti trattati nelle coorti 4 e 5. Se non viene somministrato un trattamento radioterapico programmato, la dose di MRX 1024 non deve essere somministrata quel giorno.

Gli aumenti della dose si verificheranno in coorti successive come indicato nella Tabella 5 di cui sopra, in base alle regole per l'aumento del livello di dose come descritto nella Tabella 6 di seguito. L'aumento della dose intra-paziente non è consentito. Non sono consentiti aggiustamenti della dose di MRX 1024. Se un paziente manifesta una DLT che preclude un ulteriore trattamento con MRX 1024, il trattamento con MRX 1024 verrà interrotto. Quel paziente continuerà lo studio, riceverà radioterapia e cisplatino o carboplatino, secondo il protocollo, e sarà seguito nello studio attraverso la fase di follow-up.

Il prossimo livello di dose più alto sarà aperto per l'arruolamento dopo:

1. il precedente livello di dose ha arruolato tre pazienti,
2. due di questi pazienti hanno completato i giorni da 1 a 42
3. il terzo paziente ha completato quattro settimane di trattamento combinato
4. nessuno di questi pazienti ha manifestato una tossicità dose-limitante.

Se un paziente in trattamento a un livello di dose aperto presenta una DLT durante questo intervallo, è necessario arruolare altri 3 pazienti e tutti e sei i pazienti in quel livello di dose devono essere seguiti per un minimo dell'intervallo di 42 giorni sopra descritto prima che possa essere presa una decisione fatto per quanto riguarda l'ulteriore iscrizione e l'escalation alla successiva coorte superiore. Se nessun altro paziente sperimenta un DLT in quella coorte, verrà aperta per l'arruolamento la successiva coorte superiore.

Se più di 2 pazienti in una coorte manifestano una DLT, si considera che quella coorte abbia superato il livello massimo di dose tollerabile. Tre ulteriori pazienti verranno quindi arruolati nella coorte inferiore successiva utilizzando tale programma di trattamento L'obiettivo dello schema di aumento della dose è identificare un livello di dose sicuro, tollerabile e potenzialmente efficace utilizzando il programma di dosaggio una volta al giorno e un livello di dose potenzialmente efficace utilizzando il doppio programma di dosaggio giornaliero di MRX-1024 in cui meno di 1 paziente su 6 sperimenta un DLT.

Regole di escalation del livello di dose

Numero di pazienti in una coorte con DLTa a un determinato livello di dose Regola di aumento della dose 0 su 3. Immettere 3 pazienti al successivo livello di dose più alto. Se la coorte 3 e/o la coorte 5 sono completate con 0 pazienti su 3 che presentano un DLT, arruolare altri 3 pazienti in ciascuna rispettiva coorte. maggiore di 2 L'escalation della dose verrà interrotta. Tale dose sarà dichiarata eccedente la dose massima tollerabile. Arruolare altri 3 pazienti nella coorte immediatamente inferiore utilizzando il programma di dosaggio di MRX 1024. Se ciò si verifica nella coorte 1, verranno utilizzati 25 mg kg come livello di dose immediatamente inferiore.

1 su 3 Inserisci altri 3 pazienti in questa coorte a questo livello di dose. Se 0 di questi 3 pazienti aggiuntivi presentano una DLT , iniziare l'arruolamento nella successiva coorte superiore. Se 1 o più di questi 3 pazienti aggiuntivi presentano una DLT, l'aumento della dose verrà interrotto. Tale dose sarà dichiarata eccedente la dose massima tollerabile. Arruolare altri 3 pazienti nella coorte immediatamente inferiore utilizzando il programma di dosaggio di MRX 1024. Se ciò si verifica nella coorte 1, utilizzare 25 mg kg come livello di dose immediatamente inferiore. Meno di 1 su 6 al massimo livello di dose tollerabile

Questa è generalmente la dose raccomandata per i successivi studi clinici. a Vedere la sezione 4.5 per la definizione di tossicità dose-limitante

Se un paziente non completa la fase di trattamento combinato per qualsiasi motivo correlato all'intolleranza a MRX 1024, ciò costituirà una DLT e il paziente non verrà sostituito nello studio. Se un paziente non completa la fase di trattamento combinato per qualsiasi motivo non correlato a MRX 1024 e il paziente non ha manifestato una DLT, verrà arruolato nello studio un altro paziente. I dati del paziente originale rimarranno come parte del database dello studio, ma l'esperienza di eventi avversi di quel paziente non sarà utilizzata per valutare la sicurezza di MRX 1024 a quel livello di dose.

Al termine dello studio, verrà eseguita un'ulteriore analisi dei dati sulla sicurezza per valutare potenziali schemi di dosaggio alternativi. Le dosi utilizzate nei cinque livelli di dose sopra descritti saranno convertite su base individuale per paziente in dosi fisse approssimative e anche in mg di dosaggio della superficie corporea. Sulla base delle analisi aggiuntive, sarà raccomandato uno schema posologico preferito per i successivi studi clinici.

Radioterapia

La radioterapia inizia il giorno 1 della settimana 1 della fase di trattamento combinato. La radioterapia verrà somministrata utilizzando frazioni giornaliere di 2 Gy somministrate dal lunedì al venerdì, cinque giorni consecutivi ogni settimana, seguiti da due giorni senza terapia. La radioterapia continuerà settimanalmente in questo modo fino a quando la dose totale pianificata di radiazioni da 60 a 66 Gy non sarà stata erogata in un periodo di 6 settimane. Gli studi tossicologici di MRX-1024 sono stati condotti esponendo gli animali per una durata massima di 27 giorni. Pertanto MRX 1024 può essere somministrato solo durante le prime cinque settimane di radioterapia. La sesta settimana di radioterapia non è accompagnata dal trattamento con MRX 1024 .

Cisplatino o carboplatino

Il cisplatino verrà somministrato per via endovenosa il giorno 1 della settimana 1, il giorno 1 della settimana 4 e il giorno 1 della settimana 7 utilizzando una dose di 100 mg per metro quadrato di superficie corporea per il cisplatino e l'AUC5 6 per il carboplatino. In questi giorni la sequenza di trattamenti preferita sarà la Radioterapia MRX 1024 . Questa sequenza dovrebbe consentire l'assorbimento delle dosi di MRX 1024 prima che il paziente sviluppi potenzialmente vomito a causa della chemioterapia. Vedere la sezione 4.6 per le linee guida riguardanti l'uso di antiemetici in combinazione con la somministrazione di cisplatino o carboplatino.

La terapia con cisplatino includerà i requisiti di idratazione pre e post trattamento secondo le pratiche standard all'interno dell'istituto. Segue un esempio di tali procedure di idratazione:

Prima di ricevere il cisplatino, ogni paziente deve ricevere una vigorosa idratazione e diuresi. Un regime suggerito è la preidratazione con 1 litro di D5NS in 2-4 ore e 12,5 g di mannitolo per via endovenosa in bolo immediatamente prima del cisplatino. Quindi si somministra cisplatino 100 mg m2 in 500 ml di NS nell'arco di 1-2 ore con ulteriori 1-1,5 litri di liquidi dopo l'idratazione. Il tipo, il volume e la velocità di somministrazione di liquidi possono variare in base allo stato clinico del paziente e alla capacità di gestire il fabbisogno di idratazione.

La terapia con carboplatino includerà anche l'idratazione pre e post trattamento. Per il regime che consente un recupero di 21 giorni verrà utilizzata la dose AUC 5-6. La dose di carboplatino verrà somministrata con 250 mL di NS a 5 mg min mL per 30 minuti.

La dose di cisplatino somministrata il giorno 1 delle settimane 4 e 7 deve essere aggiustata in base ai parametri mostrati di seguito. I test di laboratorio utilizzati per determinare la dose aggiustata di cisplatino devono essere ottenuti entro 3 giorni prima della dose programmata di cisplatino. Per il carboplatino, gli aggiustamenti della dose saranno basati sui risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima della somministrazione del carboplatino.

Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500 µl: il cisplatino deve essere mantenuto se l'ANC è inferiore a 1500 µl. Dopo che l'ANC è tornato al di sopra di questo valore, la dose di cisplatino deve essere aggiustata in base al nadir dell'ANC che è stato raggiunto dopo la precedente dose di cisplatino, come mostrato nella Tabella 7. Se l'ANC non si è ripreso entro 14 giorni da quando è programmata la terza dose di cisplatino, il paziente deve completare l'ultima visita di follow-up senza ricevere la terza dose di cisplatino. Per il carboplatino, l'aggiustamento verrà effettuato se la conta dei neutrofili è inferiore a 1300 mm3.

Conta piastrinica inferiore a 100.000 µl: il cisplatino e il carboplatino devono essere sospesi se la conta piastrinica è inferiore a 100.000 µl. Dopo che la conta piastrinica è tornata al di sopra di questo valore, la dose di cisplatino deve essere aggiustata in base al nadir della conta piastrinica raggiunto dopo la precedente dose di cisplatino, come mostrato nella Tabella 7. Se la conta piastrinica non si è ripresa entro 14 giorni da quando è programmata la terza dose di cisplatino, il paziente deve completare l'ultima visita di follow-up senza ricevere la terza dose di cisplatino.

Aggiustamento della dose di cisplatino in base alla conta assoluta dei neutrofili e ai nadir della conta piastrinica dopo la precedente percentuale di nadir della dose di cisplatino di 100 dosi di cisplatino da somministrare.

Tossicità renale: il cisplatino non verrà somministrato se la creatinina sierica è superiore a 1,6 mg dL. Ridurre la dose di cisplatino per aumenti transitori della creatinina sierica come mostrato nella Tabella 8. Se la creatinina sierica è superiore a 2,0 mg dL, si verificheranno aggiustamenti della dose di carboplatino o ritardi nella somministrazione.

Tossicità epatica: si verificherà un aggiustamento della dose o un ritardo nella somministrazione se il t. bili è maggiore di 1,5 mg dL.

Aggiustamento della dose di cisplatino in base al valore di creatinina sierica più elevato ottenuto dopo la precedente dose di cisplatino Picco di creatinina sierica (mg dL) percentuale di 100 dose di cisplatino da somministrare.

Nei pazienti la cui creatinina sierica non ritorna a meno di 1,6 mg dL entro il giorno programmato del trattamento con cisplatino, il carboplatino verrà sostituito e continuato a intervalli di 3 settimane al posto del cisplatino.

Neurotossicità: il cisplatino deve essere interrotto se si verifica uno qualsiasi dei seguenti segni di neurotossicità dopo la prima dose di cisplatino: perdita dell'udito di grado 3 nella gamma delle frequenze del parlato, miopatia di grado 3, debolezza di grado 3, neuropatia di grado 3, convulsioni o paralisi. Se, secondo l'opinione dello sperimentatore, tali eventi avversi sono correlati esclusivamente al cisplatino, non si qualificherebbero come DLT. Se, secondo l'opinione dello sperimentatore, tali eventi avversi potrebbero essere correlati alla co-somministrazione di MRX 1024, si qualificherebbero come DLT.