アルファ 1-アンチトリプシン (AAT) 欠損症を治療するための実験的遺伝子導入手順 (AAT)
AAV-AAT ベクターの前臨床および第 I/II 相試験: AAT 欠損成人への組換えアデノ随伴ウイルス α 1-アンチトリプシン (rAAV1-CB-hAAT) 遺伝子ベクターの筋肉内注射の第 I 相試験
調査の概要
詳細な説明
AAT 欠乏症は、個人の AAT タンパク質のレベルが不十分な遺伝性疾患です。 AAT は、肺気腫を引き起こす可能性のある肺内の気嚢を損傷する可能性のある白血球酵素から肺を保護します。 AAT欠損症を含む多くの遺伝病を治療するために、遺伝子の正常なコピーを細胞に挿入する実験的な遺伝子導入手順が開発されています。 この研究では、改変ウイルスであるアデノ随伴ウイルス (AAV) が、AAT 遺伝子の正常なコピーを含むように遺伝子操作されています。 AAV が AAT 遺伝子と組み合わされると、結果として得られるエージェント、ニワトリ ベータ アクチン プロモーター (CB) を持つ組換えアデノ随伴ウイルス α 1-アンチトリプシン (rAAV1-CB-hAAT) 遺伝子ベクターは、追加の AAT が生成されることを期待して、AAT 遺伝子を筋肉細胞に導入します。 この研究の目的は、AAT 欠乏症の個人に rAAV1-CB-hAAT を注射することの安全性を評価することです。
この 14 か月の研究では、AAT 欠乏症の患者を登録します。 現在AATタンパク質代替品を使用している参加者は、研究中に19週間使用を中止します. 参加者はまずベースラインの研究訪問に参加します。これには、病歴のレビューが含まれます。身体検査;心臓の活動を記録するための心電図 (ECG)。血液、尿、精液の採取;肺機能検査;胸部と腕のスキャン。 その後、参加者は 5 日間の入院患者の訪問に参加し、その間に rAAV1-CB-hAAT の 4 つの異なる用量のいずれかからなる一連の注射を受けます。 身体検査は、5 入院日すべてに行われます。肺機能検査、腕囲測定、および血液、尿、および精液の採取は、入院中の選択された日に行われます。 14日目と90日目に、一晩滞在する可能性のあるフォローアップ研究訪問が行われます。 30、45、60、75、180、270、および 365 日目に、参加者は地元の診療所で採血されます。 これらの同じ日に、研究スタッフは電話で参加者に連絡し、病歴と症状を確認します。 未使用の血液と精液のサンプルは、将来の研究目的のために凍結保存されます。 参加者は、合計 5 年間、電話またはメールで毎年フォローアップ評価を受けます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Florida
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Gainesville、Florida、アメリカ、32610
- University of Florida, College of Medicine, Department of Pediatrics
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Massachusetts
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Worcester、Massachusetts、アメリカ、01655
- University of Massachusetts School of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- AAT欠乏症と診断されました
- 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) が予測値の 24% を超えている (気管支拡張薬投与後)
- -AATタンパク質置換を4週間（グループ1）および8週間（グループ2および3）前に中止する意思がある 研究に参加し、rAAV1-CB-hAATが投与されてから11週間後に再開する
- -アスピリン、アスピリン含有製品、および血小板機能を変更する可能性のあるその他の薬物を中止する意思がある
- -研究全体を通して避妊を使用する意思がある
除外基準:
- -rAAV1-CB-hAAT投与の28日前に呼吸器感染症に必要な抗生物質療法
- -rAAV1-CB-hAAT投与前の28日間に必要な経口または全身コルチコステロイド
- 肝疾患
- -現在、治験参加前の30日間に治験薬を受け取っている、または受け取ったことがある
- -研究登録前の6か月間に遺伝子導入剤を受け取った
- 現在、たばこを吸っている、または違法薬物を使用している
- ヒト AAT 置換に対する免疫応答の歴史
- 血小板機能不全の病歴
- -異常な心電図、心臓病、肺水腫、または塞栓症 研究に参加する前の6か月
- -肺機能検査（PFT）を医学的に不可能にする現在または最近の顔面または胸部の外傷
- -治験責任医師が研究への参加に適さないと判断したその他の病状
- 妊娠中または授乳中
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ 1 低用量
rAAV1-CB-hAAT 6.9 x10e12 ベクター ゲノム (vg) を、9.9 ml の量の治験薬で投与し、超音波ガイド下で「非優位」側の三角筋に 1.1 mL を 9 回注射します。
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実験的：グループ 2 中用量
rAAV1-CB-hAAT 2.2 x 10e13 vg を 9.9 ml の量の治験薬で投与し、超音波ガイド下で「非利き」側の三角筋に 1.1 mL を 9 回注射
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実験的：グループ 3 高用量
rAAV1-CB-hAAT 6.0 x10e13 vg 9.9 ml の治験薬を、超音波ガイド下で「非利き」側の三角筋に 9 回の 1.1 mL 注射で投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治験薬に関連する可能性、おそらく、または確実に関連する有害事象
時間枠：治験薬投与後1年間
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治験薬/治験薬の手順に関連する可能性がある、おそらくまたは確実に関連すると考えられる有害事象 プロトコルの別紙 2 による重症度の評価基準
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治験薬投与後1年間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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M特異的対立遺伝子ELISAを使用して測定された血中hAAT発現
時間枠：ベースライン、14、30、45、60、90 日目 (タンパク質補充療法を受けていない場合は 180、270、365 日目)
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4 人の被験者は以前に AAT 増強療法を受けました。グループ 1 の 2 人の被験者は、28 日間だけ洗い流されただけで、M 特異的レベルの測定が複雑になりました。
したがって、コホート 2 と 3 のみを報告します。
90 日後、患者は AAT タンパク質治療を再開できたため、201 および 303 の治療開始後のレベルは収集されませんでした。
202、365 日目 血液が溶血。判断できないレベル。
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ベースライン、14、30、45、60、90 日目 (タンパク質補充療法を受けていない場合は 180、270、365 日目)
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Terence R. Flotte, MD、UMass Medical School
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Song S, Morgan M, Ellis T, Poirier A, Chesnut K, Wang J, Brantly M, Muzyczka N, Byrne BJ, Atkinson M, Flotte TR. Sustained secretion of human alpha-1-antitrypsin from murine muscle transduced with adeno-associated virus vectors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14384-8. doi: 10.1073/pnas.95.24.14384.
- Lu Y, Choi YK, Campbell-Thompson M, Li C, Tang Q, Crawford JM, Flotte TR, Song S. Therapeutic level of functional human alpha 1 antitrypsin (hAAT) secreted from murine muscle transduced by adeno-associated virus (rAAV1) vector. J Gene Med. 2006 Jun;8(6):730-5. doi: 10.1002/jgm.896.
- Brantly ML, Spencer LT, Humphries M, Conlon TJ, Spencer CT, Poirier A, Garlington W, Baker D, Song S, Berns KI, Muzyczka N, Snyder RO, Byrne BJ, Flotte TR. Phase I trial of intramuscular injection of a recombinant adeno-associated virus serotype 2 alphal-antitrypsin (AAT) vector in AAT-deficient adults. Hum Gene Ther. 2006 Dec;17(12):1177-86. doi: 10.1089/hum.2006.17.1177.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 438
- 5R01HL069877 (米国 NIH グラント/契約)
- NIH-OBA 0404-638 (レジストリ識別子：Gene Therapy Protocol Number)
- NCRR-supported GCRC# 611 (その他の識別子：University of Florida)
- UF IBC RD 2630 (その他の識別子：University of Florida)
- AGTC-AAV1-001 (その他の識別子：Applied Genetics Technologies C)
- WIRB # 20052374 (その他の識別子：Western Institutional Review B)
- BB-IND 12728 (その他の識別子：FDA)
- RR00032, RR00082 (その他の助成金/資金番号：NCRR)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
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