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Experimentelles Gentransferverfahren zur Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel (AAT)

13. Dezember 2016 aktualisiert von: Terence Flotte, University of Massachusetts, Worcester

Präklinische und Phase-I/II-Studien mit AAV-AAT-Vektoren: Phase-I-Studie zur intramuskulären Injektion eines rekombinanten Adeno-assoziierten Virus-Alpha-1-Antitrypsin (rAAV1-CB-hAAT)-Genvektors bei Erwachsenen mit AAT-Mangel

Personen mit einem Mangel an Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Protein sind gefährdet, Emphyseme und Leberschäden zu entwickeln. Forscher haben einen Weg entwickelt, normale AAT-Gene in Muskelzellen einzuschleusen, mit der Erwartung, dass das AAT-Protein in normalen Mengen produziert wird. Diese Studie wird die Sicherheit des experimentellen Gentransferverfahrens bei Personen mit AAT-Mangel bewerten. Die Studie wird auch bestimmen, welche Dosis erforderlich sein kann, um normale AAT-Spiegel zu erreichen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

AAT-Mangel ist eine genetische Störung, bei der Personen unzureichende Spiegel des AAT-Proteins aufweisen. AAT schützt die Lunge vor Enzymen der weißen Blutkörperchen, die Luftsäcke in der Lunge schädigen und möglicherweise zu einem Emphysem führen können. Experimentelle Gentransferverfahren, bei denen normale Kopien von Genen in Zellen eingefügt werden, werden entwickelt, um viele genetische Krankheiten, einschließlich AAT-Mangel, zu behandeln. In dieser Studie wurde ein modifiziertes Virus, Adeno-assoziiertes Virus (AAV), gentechnisch verändert, um eine normale Kopie des AAT-Gens zu enthalten. Wenn AAV mit dem AAT-Gen kombiniert wird, kann das resultierende Mittel, rekombinanter Adeno-assoziierter Virus-Alpha-1-Antitrypsin (rAAV1-CB-hAAT)-Genvektor mit einem Hühner-Beta-Aktin-Promotor (CB), in der Lage sein, normale Kopien des Gens zu tragen AAT-Gen in Muskelzellen mit der Erwartung, dass zusätzliches AAT produziert würde. Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit der Injektion von rAAV1-CB-hAAT bei Personen mit AAT-Mangel.

In diese 14-monatige Studie werden Personen mit AAT-Mangel aufgenommen. Teilnehmer, die derzeit AAT-Proteinersatz verwenden, werden die Verwendung für 19 Wochen während der Studie einstellen. Die Teilnehmer nehmen zunächst an einem Basisstudienbesuch teil, der eine Überprüfung der Anamnese umfasst; eine körperliche Untersuchung; ein Elektrokardiogramm (EKG) zur Aufzeichnung der Herzaktivität; Blut-, Urin- und Samenentnahme; Lungenfunktionstests; und Brust- und Armscans. Die Teilnehmer nehmen dann an einem 5-tägigen stationären Besuch teil, bei dem sie eine Reihe von Injektionen erhalten, die aus einer von vier verschiedenen Dosen von rAAV1-CB-hAAT bestehen. Körperliche Untersuchungen finden an allen 5 stationären Tagen statt; An ausgewählten Tagen des stationären Aufenthaltes erfolgen Lungenfunktionstests, Armumfangsmessungen sowie Blut-, Urin- und Samenabnahmen. Follow-up-Studienbesuche mit möglichen Übernachtungen finden an den Tagen 14 und 90 statt. An den Tagen 30, 45, 60, 75, 180, 270 und 365 wird den Teilnehmern in einer örtlichen Klinik Blut abgenommen. An denselben Tagen wird das Studienpersonal die Teilnehmer telefonisch kontaktieren, um ihre Krankengeschichte und Symptome zu überprüfen. Unbenutzte Blut- und Samenproben werden eingefroren und für zukünftige Forschungszwecke aufbewahrt. Die Teilnehmer erhalten über einen Zeitraum von insgesamt 5 Jahren jährliche Folgebewertungen per Telefon oder E-Mail.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32610
        • University of Florida, College of Medicine, Department of Pediatrics
    • Massachusetts
      • Worcester, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 01655
        • University of Massachusetts School of Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • AAT-Mangel diagnostiziert
  • Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) größer als 24 % des vorhergesagten Werts (nach Bronchodilatation)
  • Bereit, den AAT-Proteinersatz 4 Wochen (Gruppe 1) und 8 Wochen (Gruppen 2 und 3) vor Studieneintritt einzustellen und 11 Wochen nach Verabreichung von rAAV1-CB-hAAT fortzusetzen
  • Bereit, Aspirin, aspirinhaltige Produkte und andere Medikamente, die die Thrombozytenfunktion verändern können, 7 Tage vor Studienbeginn abzusetzen und 24 Stunden nach der Verabreichung von rAAV1-CB-hAAT wieder aufzunehmen
  • Bereitschaft zur Empfängnisverhütung während der gesamten Studie

Ausschlusskriterien:

  • Erforderliche Antibiotikatherapie für eine Atemwegsinfektion in den 28 Tagen vor der rAAV1-CB-hAAT-Verabreichung
  • Erforderliche orale oder systemische Kortikosteroide in den 28 Tagen vor der rAAV1-CB-hAAT-Verabreichung
  • Leber erkrankung
  • Derzeit erhalten oder in den 30 Tagen vor Studieneintritt ein Prüfpräparat erhalten haben
  • Gentransfermittel in den 6 Monaten vor Studieneintritt erhalten
  • Raucht derzeit Zigaretten oder nimmt illegale Drogen
  • Geschichte der Immunantwort auf den menschlichen AAT-Ersatz
  • Geschichte der Thrombozytenfunktionsstörung
  • Abnormales EKG, Herzerkrankung, Lungenödem oder Embolie in den 6 Monaten vor Studieneintritt
  • Aktuelles oder kürzlich aufgetretenes Gesichts- oder Brusttrauma, das es medizinisch unmöglich macht, Lungenfunktionstests (PFTs) durchzuführen
  • Jeder andere medizinische Zustand, den der Prüfarzt für ungeeignet für die Teilnahme an der Studie hält
  • Schwanger oder stillend

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gruppe 1 Niedrige Dosis
rAAV1-CB-hAAT 6,9 x10e12 Vektorgenome (vg), verabreicht in einem 9,9-ml-Volumen des Studienwirkstoffs in neun separaten 1,1-ml-Injektionen in den Deltamuskel der „nicht-dominanten“ Seite unter Ultraschallführung
Biologisch: rAAV1-CB-hAAT
Experimental: Gruppe 2 Mittlere Dosis
rAAV1-CB-hAAT 2,2 x 10e13 vg, verabreicht in einem 9,9-ml-Volumen des Studienwirkstoffs in neun separaten 1,1-ml-Injektionen in den Deltamuskel der „nicht-dominanten“ Seite unter Ultraschallführung
Biologisch: rAAV1-CB-hAAT
Experimental: Gruppe 3 Hochdosis
rAAV1-CB-hAAT 6,0 x 10e13 vg verabreicht in einem 9,9-ml-Volumen des Studienwirkstoffs in neun separaten 1,1-ml-Injektionen in den Deltamuskel der „nicht-dominanten“ Seite unter Ultraschallkontrolle
Biologisch: rAAV1-CB-hAAT

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Studienmedikament zusammenhängen
Zeitfenster: Während 1 Jahr nach Verabreichung des Studienmittels

Nebenwirkungen, die als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit dem Studienmedikament/Studienmedikamentverfahren angesehen werden Kriterien zur Bewertung des Schweregrads gemäß Anhang 2 des Protokolls

  1. Leichte Toxizität, normalerweise vorübergehend, erfordert keine besondere Behandlung und beeinträchtigt im Allgemeinen nicht die üblichen täglichen Aktivitäten
  2. Mäßige Toxizität, die durch einfache therapeutische Maßnahmen gebessert werden kann und normale Aktivitäten beeinträchtigt
  3. Schwere Toxizität, die eine therapeutische Intervention erfordert und normale Aktivitäten unterbricht. Ein Krankenhausaufenthalt kann erforderlich sein oder auch nicht
  4. Lebensbedrohliche Toxizität, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
Während 1 Jahr nach Verabreichung des Studienmittels

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
hAAT-Expression im Blut gemessen mit M-spezifischem Allel-ELISA
Zeitfenster: Baseline, Tage 14, 30, 45, 60, 90 (180, 270 und 365, wenn keine Proteinersatztherapie)
4 Probanden erhielten zuvor eine AAT-Augmentationstherapie; 2 Probanden aus Gruppe 1, die nur 28 Tage ausgewaschen waren, erschwerten die Messung der M-spezifischen Spiegel. 2 Probanden aus Gruppe 1 und der andere Proband hatten keine nennenswerte Veränderung der M-spezifischen AAT-Spiegel. Daher werden nur die Kohorten 2 und 3 gemeldet. Nach Tag 90 konnten die Patienten die AAT-Proteintherapie wieder aufnehmen, und daher wurden nach Beginn der Therapie an 201 und 303 keine Werte erfasst. 202, Tag 365 Blut hämolysiert; Niveau nicht bestimmbar.
Baseline, Tage 14, 30, 45, 60, 90 (180, 270 und 365, wenn keine Proteinersatztherapie)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Massachusetts, Worcester

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
University of Florida
National Center for Research Resources (NCRR)
Applied Genetic Technologies Corp
Alpha-1 Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Terence R. Flotte, MD, UMass Medical School

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2006

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

31. Januar 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

31. Januar 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

2. Februar 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

15. Dezember 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. Dezember 2016

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 438
  • 5R01HL069877 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • NIH-OBA 0404-638 (Registrierungskennung: Gene Therapy Protocol Number)
  • NCRR-supported GCRC# 611 (Andere Kennung: University of Florida)
  • UF IBC RD 2630 (Andere Kennung: University of Florida)
  • AGTC-AAV1-001 (Andere Kennung: Applied Genetics Technologies C)
  • WIRB # 20052374 (Andere Kennung: Western Institutional Review B)
  • BB-IND 12728 (Andere Kennung: FDA)
  • RR00032, RR00082 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: NCRR)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Ja

Beschreibung des IPD-Plans

Weitergabe von Laborinformationen wie erhalten; Kopie des Manuskripts, das Patienten gegeben wird; bei der Nachbeobachtung nach 5 Jahren Der leitende Prüfarzt erklärte den Patienten die Ergebnisse

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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