Procedimiento experimental de transferencia de genes para tratar la deficiencia de alfa 1-antitripsina (AAT) (AAT)
Ensayos preclínicos y de fase I/II de vectores AAV-AAT: ensayo de fase I de inyección intramuscular de un vector genético recombinante de alfa 1-antitripsina del virus adenoasociado (rAAV1-CB-hAAT) en adultos con deficiencia de AAT
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La deficiencia de AAT es un trastorno genético en el que los individuos tienen niveles inadecuados de la proteína AAT. La AAT protege los pulmones de las enzimas de los glóbulos blancos que pueden dañar los sacos de aire dentro de los pulmones, lo que podría provocar enfisema. Se están desarrollando procedimientos experimentales de transferencia de genes, en los que se insertan copias normales de genes en las células, para tratar muchas enfermedades genéticas, incluida la deficiencia de AAT. En este estudio, un virus modificado, el virus adenoasociado (AAV), ha sido diseñado genéticamente para contener una copia normal del gen AAT. Cuando el AAV se combina con el gen AAT, el agente resultante, el vector genético de antitripsina alfa 1 del virus adenoasociado recombinante (rAAV1-CB-hAAT) con un promotor de beta actina (CB) de pollo, puede ser capaz de transportar copias normales del gen AAT en células musculares con la expectativa de que se produzca AAT adicional. El propósito de este estudio es evaluar la seguridad de inyectar rAAV1-CB-hAAT en personas con deficiencia de AAT.
Este estudio de 14 meses inscribirá a personas con deficiencia de AAT. Los participantes que actualmente usan reemplazo de proteína AAT suspenderán su uso durante 19 semanas durante el estudio. Los participantes asistirán primero a una visita de estudio de referencia, que incluirá una revisión del historial médico; un examen físico; un electrocardiograma (ECG) para registrar la actividad cardíaca; recolección de sangre, orina y semen; pruebas de función pulmonar; y tomografías de tórax y brazos. Luego, los participantes asistirán a una visita hospitalaria de 5 días, durante la cual recibirán una serie de inyecciones que consisten en una de cuatro dosis diferentes de rAAV1-CB-hAAT. Los exámenes físicos se realizarán en los 5 días de hospitalización; Las pruebas de función pulmonar, las mediciones de la circunferencia del brazo y la recolección de sangre, orina y semen se realizarán en días seleccionados de la estadía del paciente hospitalizado. Las visitas de seguimiento del estudio, con posibles pernoctaciones, se realizarán los días 14 y 90. Los días 30, 45, 60, 75, 180, 270 y 365, a los participantes se les extraerá sangre en una clínica local. En estos mismos días, el personal del estudio se comunicará telefónicamente con los participantes para revisar su historial médico y síntomas. Las muestras de sangre y semen no utilizadas se congelarán y almacenarán para futuras investigaciones. Los participantes tendrán evaluaciones de seguimiento anuales por teléfono o correo durante un total de 5 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- University of Florida, College of Medicine, Department of Pediatrics
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Massachusetts
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Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01655
- University of Massachusetts School of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnosticado con deficiencia de AAT
- Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) superior al 24% del valor predicho (post broncodilatador)
- Dispuesto a suspender el reemplazo de proteína AAT 4 semanas (Grupo 1) y 8 semanas (Grupos 2 y 3) antes del ingreso al estudio, y reanudar 11 semanas después de que se haya administrado rAAV1-CB-hAAT
- Dispuesto a suspender la aspirina, los productos que contienen aspirina y otros medicamentos que pueden alterar la función plaquetaria 7 días antes del ingreso al estudio y reanudar 24 horas después de que se haya administrado rAAV1-CB-hAAT
- Dispuesto a usar anticonceptivos durante todo el estudio.
Criterio de exclusión:
- Terapia antibiótica requerida para una infección respiratoria en los 28 días previos a la administración de rAAV1-CB-hAAT
- Corticoides orales o sistémicos requeridos en los 28 días previos a la administración de rAAV1-CB-hAAT
- Enfermedad del higado
- Actualmente recibe o ha recibido un agente de estudio de investigación en los 30 días anteriores al ingreso al estudio
- Recibieron agentes de transferencia de genes en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
- Actualmente fuma cigarrillos o usa drogas ilegales
- Historia de la respuesta inmune al reemplazo de AAT humana
- Antecedentes de disfunción plaquetaria
- ECG anormal, enfermedad cardíaca, edema pulmonar o embolia en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
- Trauma facial o torácico actual o reciente que hace que sea médicamente imposible realizar pruebas de función pulmonar (PFT)
- Cualquier otra condición médica que el investigador considere inadecuada para la participación en el estudio
- embarazada o amamantando
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1 Dosis baja
rAAV1-CB-hAAT 6,9 x10e12 genomas vectoriales (vg) administrados en un volumen de 9,9 ml del agente de estudio en nueve inyecciones separadas de 1,1 ml en el músculo deltoides del lado "no dominante" bajo guía ecográfica
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Experimental: Grupo 2 Dosis media
rAAV1-CB-hAAT 2,2 x 10e13 vg administrados en un volumen de 9,9 ml del agente del estudio en nueve inyecciones separadas de 1,1 ml en el músculo deltoides del lado "no dominante" bajo guía ecográfica
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Experimental: Grupo 3 Dosis alta
rAAV1-CB-hAAT 6,0 x10e13 vg administrado en un volumen de 9,9 ml del agente del estudio en nueve inyecciones separadas de 1,1 ml en el músculo deltoides del lado "no dominante" bajo guía ecográfica
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Durante 1 año después de la administración del agente del estudio
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Eventos adversos considerados posible, probable o definitivamente relacionados con el fármaco del estudio/procedimiento del fármaco del estudio Criterios para evaluar la gravedad según el Anexo 2 del Protocolo
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Durante 1 año después de la administración del agente del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Expresión de hAAT en sangre medida mediante ELISA de alelo específico M
Periodo de tiempo: Línea de base, días 14, 30, 45, 60, 90, (180, 270 y 365 si no está en terapia de reemplazo de proteínas)
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4 sujetos recibieron terapia de aumento de AAT previa; 2 sujetos del grupo 1 que solo se lavaron durante solo 28 días complicaron la medición de los niveles específicos de M 2 sujetos del grupo 1 y el otro sujeto no tuvo un cambio apreciable en los niveles de AAT específicos de M.
Por lo tanto, informa solo las cohortes 2 y 3.
Después del día 90, los pacientes pudieron reanudar la terapia con proteína AAT y, por lo tanto, no se recopilaron los niveles después del comienzo de la terapia en 201 y 303.
202, día 365 sangre hemolizada; nivel no determinable.
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Línea de base, días 14, 30, 45, 60, 90, (180, 270 y 365 si no está en terapia de reemplazo de proteínas)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Terence R. Flotte, MD, UMass Medical School
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Song S, Morgan M, Ellis T, Poirier A, Chesnut K, Wang J, Brantly M, Muzyczka N, Byrne BJ, Atkinson M, Flotte TR. Sustained secretion of human alpha-1-antitrypsin from murine muscle transduced with adeno-associated virus vectors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14384-8. doi: 10.1073/pnas.95.24.14384.
- Lu Y, Choi YK, Campbell-Thompson M, Li C, Tang Q, Crawford JM, Flotte TR, Song S. Therapeutic level of functional human alpha 1 antitrypsin (hAAT) secreted from murine muscle transduced by adeno-associated virus (rAAV1) vector. J Gene Med. 2006 Jun;8(6):730-5. doi: 10.1002/jgm.896.
- Brantly ML, Spencer LT, Humphries M, Conlon TJ, Spencer CT, Poirier A, Garlington W, Baker D, Song S, Berns KI, Muzyczka N, Snyder RO, Byrne BJ, Flotte TR. Phase I trial of intramuscular injection of a recombinant adeno-associated virus serotype 2 alphal-antitrypsin (AAT) vector in AAT-deficient adults. Hum Gene Ther. 2006 Dec;17(12):1177-86. doi: 10.1089/hum.2006.17.1177.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 438
- 5R01HL069877 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NIH-OBA 0404-638 (Identificador de registro: Gene Therapy Protocol Number)
- NCRR-supported GCRC# 611 (Otro identificador: University of Florida)
- UF IBC RD 2630 (Otro identificador: University of Florida)
- AGTC-AAV1-001 (Otro identificador: Applied Genetics Technologies C)
- WIRB # 20052374 (Otro identificador: Western Institutional Review B)
- BB-IND 12728 (Otro identificador: FDA)
- RR00032, RR00082 (Otro número de subvención/financiamiento: NCRR)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
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