Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Experimentele procedure voor genoverdracht om alfa-1-antitrypsine (AAT)-deficiëntie te behandelen (AAT)

13 december 2016 bijgewerkt door: Terence Flotte, University of Massachusetts, Worcester

Preklinische en fase I/II-onderzoeken met AAV-AAT-vectoren: Fase I-onderzoek met intramusculaire injectie van een recombinant adeno-geassocieerd virus alfa-1-antitrypsine (rAAV1-CB-hAAT) genvector voor AAT-deficiënte volwassenen

Personen met een tekort aan het alfa-1-antitrypsine (AAT)-eiwit lopen risico op het ontwikkelen van emfyseem en leverschade. Onderzoekers hebben een manier ontwikkeld om normale AAT-genen in spiercellen te introduceren met de verwachting dat het AAT-eiwit op normale niveaus kan worden geproduceerd. Deze studie zal de veiligheid evalueren van de experimentele procedure voor genoverdracht bij personen met AAT-deficiëntie. De studie zal ook bepalen welke dosis nodig kan zijn om normale niveaus van AAT te bereiken.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

AAT-deficiëntie is een genetische aandoening waarbij individuen onvoldoende niveaus van het AAT-eiwit hebben. AAT beschermt de longen tegen witte bloedcel-enzymen die luchtzakjes in de longen kunnen beschadigen, wat mogelijk kan leiden tot emfyseem. Experimentele procedures voor genoverdracht, waarbij normale kopieën van genen in cellen worden ingebracht, worden ontwikkeld om veel genetische ziekten te behandelen, waaronder AAT-deficiëntie. In deze studie is een gemodificeerd virus, adeno-geassocieerd virus (AAV), genetisch gemanipuleerd om een ​​normale kopie van het AAT-gen te bevatten. Wanneer AAV wordt gecombineerd met het AAT-gen, kan het resulterende middel, Recombinant Adeno-Associated Virus Alpha 1-Antitrypsin (rAAV1-CB-hAAT) Gene Vector met een chicken beta actin promoter (CB), mogelijk normale kopieën van de AAT-gen in spiercellen met de verwachting dat extra AAT zou worden geproduceerd. Het doel van deze studie is om de veiligheid te evalueren van het injecteren van rAAV1-CB-hAAT bij personen met AAT-deficiëntie.

Deze studie van 14 maanden zal personen met AAT-deficiëntie inschrijven. Deelnemers die momenteel AAT-eiwitvervanging gebruiken, zullen het gebruik ervan gedurende 19 weken tijdens het onderzoek staken. Deelnemers zullen eerst een basisonderzoeksbezoek bijwonen, inclusief een beoordeling van de medische geschiedenis; een lichamelijk onderzoek; een elektrocardiogram (ECG) om hartactiviteit vast te leggen; verzameling van bloed, urine en sperma; longfunctietesten; en borst- en armscans. Deelnemers zullen dan een 5-daags ziekenhuisbezoek bijwonen, waarin ze een reeks injecties zullen ontvangen die bestaan ​​uit een van de vier verschillende doses rAAV1-CB-hAAT. Lichamelijke onderzoeken vinden plaats op alle 5 opnamedagen; longfunctietesten, armomtrekmetingen en verzameling van bloed, urine en sperma vinden plaats op geselecteerde dagen van het verblijf in het ziekenhuis. Vervolgstudiebezoeken, met mogelijke overnachtingen, vinden plaats op dag 14 en dag 90. Op dag 30, 45, 60, 75, 180, 270 en 365 wordt bloed afgenomen bij een lokale kliniek. Op dezelfde dagen zal het studiepersoneel telefonisch contact opnemen met de deelnemers om hun medische geschiedenis en symptomen te bekijken. Ongebruikte bloed- en spermamonsters worden ingevroren en bewaard voor toekomstige onderzoeksdoeleinden. Deelnemers krijgen gedurende in totaal 5 jaar jaarlijkse follow-upevaluaties per telefoon of post.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

9

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Verenigde Staten, 32610
        • University of Florida, College of Medicine, Department of Pediatrics
    • Massachusetts
      • Worcester, Massachusetts, Verenigde Staten, 01655
        • University of Massachusetts School of Medicine

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Gediagnosticeerd met AAT-deficiëntie
  • Geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) groter dan 24% van de voorspelde waarde (na bronchodilatator)
  • Bereid om te stoppen met AAT-eiwitvervanging 4 weken (Groep 1) en 8 weken (Groep 2 en 3) voorafgaand aan deelname aan de studie, en om 11 weken nadat rAAV1-CB-hAAT is toegediend te hervatten
  • Bereid om te stoppen met aspirine, aspirinebevattende producten en andere geneesmiddelen die de bloedplaatjesfunctie kunnen veranderen 7 dagen voorafgaand aan het begin van de studie, en om 24 uur nadat rAAV1-CB-hAAT is toegediend te hervatten
  • Bereid om tijdens het onderzoek anticonceptie te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

  • Vereiste antibiotische therapie voor een luchtweginfectie in de 28 dagen voorafgaand aan rAAV1-CB-hAAT-toediening
  • Vereiste orale of systemische corticosteroïden in de 28 dagen voorafgaand aan toediening van rAAV1-CB-hAAT
  • Leverziekte
  • Ontvangt momenteel of heeft een onderzoeksagent ontvangen in de 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Genoverdrachtsmiddelen ontvangen in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Rookt momenteel sigaretten of gebruikt illegale drugs
  • Geschiedenis van de immuunrespons op menselijke AAT-vervanging
  • Geschiedenis van disfunctie van bloedplaatjes
  • Abnormaal ECG, hartziekte, longoedeem of embolie in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Huidig ​​of recent gezichts- of borsttrauma waardoor het medisch onmogelijk is om longfunctietesten (PFT's) uit te voeren
  • Elke andere medische aandoening die de onderzoeker ongeschikt acht voor deelname aan het onderzoek
  • Zwanger of borstvoeding

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Groep 1 Lage dosis
rAAV1-CB-hAAT 6,9 x10e12 vectorgenomen (vg) toegediend in een volume van 9,9 ml studiemiddel in negen afzonderlijke injecties van 1,1 ml in de deltaspier van de "niet-dominante" zijde onder echogeleide
Biologisch: rAAV1-CB-hAAT
Experimenteel: Groep 2 middelste dosis
rAAV1-CB-hAAT 2,2 x 10e13 vg toegediend in een volume van 9,9 ml studiemiddel in negen afzonderlijke injecties van 1,1 ml in de deltaspier van de "niet-dominante" zijde onder echogeleide
Biologisch: rAAV1-CB-hAAT
Experimenteel: Groep 3 Hoge dosis
rAAV1-CB-hAAT 6,0 x10e13 vg toegediend in een volume van 9,9 ml studiemiddel in negen afzonderlijke injecties van 1,1 ml in de deltaspier van de "niet-dominante" zijde onder echogeleide
Biologisch: rAAV1-CB-hAAT

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bijwerkingen die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel
Tijdsspanne: Gedurende 1 jaar na toediening van studiemiddel

Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel/de procedure met het onderzoeksgeneesmiddel Criteria om de ernst te beoordelen volgens bijlage 2 van het protocol

  1. Milde toxiciteit, meestal van voorbijgaande aard, vereist geen speciale behandeling en verstoort over het algemeen de gebruikelijke dagelijkse activiteiten niet
  2. Matige toxiciteit die kan worden verbeterd door eenvoudige therapeutische manoeuvres en die de gebruikelijke activiteiten belemmert
  3. Ernstige toxiciteit die therapeutische interventie vereist en normale activiteiten onderbreekt. Ziekenhuisopname kan al dan niet nodig zijn
  4. Levensbedreigende toxiciteit die ziekenhuisopname vereist
Gedurende 1 jaar na toediening van studiemiddel

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
hAAT-expressie in bloed gemeten met behulp van M-specifieke allel-ELISA
Tijdsspanne: Basislijn, dag 14, 30, 45, 60, 90 (180, 270 en 365 indien geen eiwitvervangende therapie)
4 proefpersonen kregen eerdere AAT-augmentatietherapie; 2 proefpersonen uit groep 1 die slechts 28 dagen waren uitgewassen, bemoeilijkten de meting van M-specifieke niveaus. 2 proefpersonen uit groep 1 en de andere proefpersoon hadden geen merkbare verandering in M-specifieke AAT-niveaus. Rapportage dus alleen Cohort 2 en 3. Na dag 90 waren de patiënten in staat om de AAT-eiwittherapie te hervatten en dus werden de niveaus niet verzameld na aanvang van de therapie op 201 en 303. 202, Dag 365 bloed gehemolyseerd; niveau niet te bepalen.
Basislijn, dag 14, 30, 45, 60, 90 (180, 270 en 365 indien geen eiwitvervangende therapie)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Massachusetts, Worcester

Medewerkers

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
University of Florida
National Center for Research Resources (NCRR)
Applied Genetic Technologies Corp
Alpha-1 Foundation

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Terence R. Flotte, MD, UMass Medical School

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 februari 2006

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 januari 2015

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 januari 2015

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

31 januari 2007

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

31 januari 2007

Eerst geplaatst (Schatting)

2 februari 2007

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

15 december 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 december 2016

Laatst geverifieerd

1 december 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 438
  • 5R01HL069877 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • NIH-OBA 0404-638 (Register-ID: Gene Therapy Protocol Number)
  • NCRR-supported GCRC# 611 (Andere identificatie: University of Florida)
  • UF IBC RD 2630 (Andere identificatie: University of Florida)
  • AGTC-AAV1-001 (Andere identificatie: Applied Genetics Technologies C)
  • WIRB # 20052374 (Andere identificatie: Western Institutional Review B)
  • BB-IND 12728 (Andere identificatie: FDA)
  • RR00032, RR00082 (Ander subsidie-/financieringsnummer: NCRR)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Ja

Beschrijving IPD-plan

Laboratoriuminformatie gedeeld zoals ontvangen; kopie van manuscript gegeven aan patiënten; na 5 jaar follow-up Hoofdonderzoeker legde de resultaten uit aan patiënten

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren