治疗 α1-抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏症的实验性基因转移程序 (AAT)
2016年12月13日 更新者：Terence Flotte、University of Massachusetts, Worcester
AAV-AAT 载体的临床前和 I/II 期试验：重组腺相关病毒 α1-抗胰蛋白酶 (rAAV1-CB-hAAT) 基因载体肌肉注射到 AAT 缺陷成人的 I 期试验
缺乏 α1-抗胰蛋白酶 (AAT) 蛋白的个体有患肺气肿和肝损伤的风险。
研究人员已经开发出一种将正常 AAT 基因引入肌肉细胞的方法，期望 AAT 蛋白可以正常水平产生。
本研究将评估 AAT 缺陷患者实验性基因转移程序的安全性。
该研究还将确定达到正常 AAT 水平所需的剂量。
研究概览
详细说明
AAT 缺乏症是一种遗传性疾病，其中个体的 AAT 蛋白水平不足。 AAT 保护肺部免受白细胞酶的侵害，白细胞酶会损害肺内的气囊，从而可能导致肺气肿。 正在开发将正常基因拷贝插入细胞的实验性基因转移程序，以治疗许多遗传疾病，包括 AAT 缺陷。 在这项研究中，一种修饰的病毒，即腺相关病毒 (AAV)，经过基因工程改造后含有正常的 AAT 基因拷贝。 当 AAV 与 AAT 基因结合时，产生的试剂，重组腺相关病毒 α1-抗胰蛋白酶 (rAAV1-CB-hAAT) 基因载体与鸡 β 肌动蛋白启动子 (CB)，可能能够携带正常拷贝的AAT 基因进入肌肉细胞，期望产生额外的 AAT。 本研究的目的是评估将 rAAV1-CB-hAAT 注射到 AAT 缺陷患者体内的安全性。
这项为期 14 个月的研究将招募患有 AAT 缺陷的个体。 目前使用 AAT 蛋白质替代品的参与者将在研究期间停止使用 19 周。 参与者将首先参加基线研究访问，其中包括病史回顾；身体检查；记录心脏活动的心电图 (ECG)；血液、尿液和精液采集；肺功能检查；以及胸部和手臂扫描。 然后参与者将参加为期 5 天的住院访问，在此期间他们将接受一系列注射，包括四种不同剂量的 rAAV1-CB-hAAT 中的一种。 将在所有 5 个住院日进行身体检查；肺功能测试、臂围测量以及血液、尿液和精液的收集将在住院期间的选定日期进行。 后续研究访问，可能过夜，将在第 14 天和第 90 天进行。 在第 30、45、60、75、180、270 和 365 天，参与者将在当地诊所抽血。 在同一天，研究人员将通过电话联系参与者，以审查他们的病史和症状。 未使用的血液和精液样本将被冷冻和储存以供未来研究之用。 参与者将每年通过电话或邮件进行为期 5 年的后续评估。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
9
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Florida
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Gainesville、Florida、美国、32610
- University of Florida, College of Medicine, Department of Pediatrics
-
-
Massachusetts
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Worcester、Massachusetts、美国、01655
- University of Massachusetts School of Medicine
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-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 诊断为 AAT 缺乏症
- 一秒用力呼气容积 (FEV1) 大于预测值的 24%（支气管扩张剂后）
- 愿意在进入研究前 4 周（第 1 组）和 8 周（第 2 组和第 3 组）停止 AAT 蛋白替代，并在施用 rAAV1-CB-hAAT 后 11 周恢复
- 愿意在进入研究前 7 天停用阿司匹林、含阿司匹林的产品和其他可能改变血小板功能的药物，并在施用 rAAV1-CB-hAAT 后 24 小时恢复
- 愿意在整个研究期间使用避孕措施
排除标准：
- rAAV1-CB-hAAT 给药前 28 天内呼吸道感染所需的抗生素治疗
- rAAV1-CB-hAAT 给药前 28 天内所需的口服或全身皮质类固醇
- 肝病
- 在进入研究前的 30 天内，目前正在接受或已经接受了研究性研究药物
- 在进入研究之前的 6 个月内接受过基因转移剂
- 目前吸烟或使用非法药物
- 对人类 AAT 替代品的免疫反应史
- 血小板功能障碍史
- 入组前6个月心电图异常、心脏病、肺水肿或栓塞
- 当前或最近的面部或胸部创伤使得医学上无法进行肺功能测试 (PFT)
- 研究者认为不适合参与研究的任何其他医疗状况
- 怀孕或哺乳
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组低剂量
rAAV1-CB-hAAT 6.9 x10e12 载体基因组 (vg) 在 9.9 ml 体积的研究药物中给药，在超声引导下对“非优势”侧的三角肌进行九次单独的 1.1 mL 注射
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实验性的：第 2 组中等剂量
rAAV1-CB-hAAT 2.2 x 10e13 vg 在 9.9 毫升体积的研究药物中给药，在超声引导下在“非优势”侧的三角肌中进行九次单独的 1.1 毫升注射
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实验性的：第 3 组高剂量
rAAV1-CB-hAAT 6.0 x10e13 vg 在 9.9 毫升体积的研究药物中给药，在超声引导下在“非优势”侧的三角肌中进行九次单独的 1.1 毫升注射
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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可能、可能或肯定与研究药物相关的不良事件
大体时间：研究代理给药后 1 年内
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被认为可能、可能或明确与研究药物/研究药物程序相关的不良事件 根据协议附件 2 评估严重程度的标准
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研究代理给药后 1 年内
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 M 特异性等位基因 ELISA 测量血液中的 hAAT 表达
大体时间：基线、第 14、30、45、60、90 天（如果不接受蛋白质替代疗法，则为 180、270 和 365）
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4 名受试者之前接受过 AAT 增强治疗；第 1 组的 2 名受试者仅洗掉仅 28 天，使 M 特异性水平的测量变得复杂 第 1 组的 2 名受试者和另一名受试者的 M 特异性 AAT 水平没有明显变化。
因此仅报告队列 2 和队列 3。
在第 90 天后，患者能够恢复 AAT 蛋白治疗，因此在 201 和 303 开始治疗后未收集水平。
202、第365天血液溶血；水平无法确定。
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基线、第 14、30、45、60、90 天（如果不接受蛋白质替代疗法，则为 180、270 和 365）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Terence R. Flotte, MD、UMass Medical School
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Song S, Morgan M, Ellis T, Poirier A, Chesnut K, Wang J, Brantly M, Muzyczka N, Byrne BJ, Atkinson M, Flotte TR. Sustained secretion of human alpha-1-antitrypsin from murine muscle transduced with adeno-associated virus vectors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14384-8. doi: 10.1073/pnas.95.24.14384.
- Lu Y, Choi YK, Campbell-Thompson M, Li C, Tang Q, Crawford JM, Flotte TR, Song S. Therapeutic level of functional human alpha 1 antitrypsin (hAAT) secreted from murine muscle transduced by adeno-associated virus (rAAV1) vector. J Gene Med. 2006 Jun;8(6):730-5. doi: 10.1002/jgm.896.
- Brantly ML, Spencer LT, Humphries M, Conlon TJ, Spencer CT, Poirier A, Garlington W, Baker D, Song S, Berns KI, Muzyczka N, Snyder RO, Byrne BJ, Flotte TR. Phase I trial of intramuscular injection of a recombinant adeno-associated virus serotype 2 alphal-antitrypsin (AAT) vector in AAT-deficient adults. Hum Gene Ther. 2006 Dec;17(12):1177-86. doi: 10.1089/hum.2006.17.1177.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2006年2月1日
初级完成 (实际的)
2015年1月1日
研究完成 (实际的)
2015年1月1日
研究注册日期
首次提交
2007年1月31日
首先提交符合 QC 标准的
2007年1月31日
首次发布 (估计)
2007年2月2日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年12月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年12月13日
最后验证
2016年12月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 438
- 5R01HL069877 (美国 NIH 拨款/合同)
- NIH-OBA 0404-638 (注册表标识符：Gene Therapy Protocol Number)
- NCRR-supported GCRC# 611 (其他标识符：University of Florida)
- UF IBC RD 2630 (其他标识符：University of Florida)
- AGTC-AAV1-001 (其他标识符：Applied Genetics Technologies C)
- WIRB # 20052374 (其他标识符：Western Institutional Review B)
- BB-IND 12728 (其他标识符：FDA)
- RR00032, RR00082 (其他赠款/资助编号：NCRR)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
共享收到的实验室信息；给患者的手稿副本；在 5 年随访时，主要研究者向患者解释结果
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.