Procedimento experimental de transferência de genes para tratar a deficiência de alfa 1-antitripsina (AAT) (AAT)
Ensaios Pré-clínicos e de Fase I/II de Vetores AAV-AAT: Ensaio de Fase I de Injeção Intramuscular de um Vetor Genético Alfa 1-Antitripsina (rAAV1-CB-hAAT) de Vírus Adeno-Associado Recombinante para Adultos com Deficiência de AAT
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A deficiência de AAT é um distúrbio genético no qual os indivíduos apresentam níveis inadequados da proteína AAT. AAT protege os pulmões das enzimas dos glóbulos brancos que podem danificar os sacos de ar dentro dos pulmões, levando potencialmente ao enfisema. Procedimentos experimentais de transferência de genes, nos quais cópias normais de genes são inseridas nas células, estão sendo desenvolvidos para tratar muitas doenças genéticas, incluindo a deficiência de AAT. Neste estudo, um vírus modificado, vírus adeno-associado (AAV), foi geneticamente modificado para conter uma cópia normal do gene AAT. Quando o AAV é combinado com o gene AAT, o agente resultante, Recombinante Adeno-Associated Virus Alpha 1-Antitripsina (rAAV1-CB-hAAT) Gene Vector com um promotor de beta actina de galinha (CB), pode ser capaz de transportar cópias normais do gene AAT em células musculares com a expectativa de que AAT adicional seria produzido. O objetivo deste estudo é avaliar a segurança da injeção de rAAV1-CB-hAAT em indivíduos com deficiência de AAT.
Este estudo de 14 meses incluirá indivíduos com deficiência de AAT. Os participantes que atualmente usam a substituição da proteína AAT interromperão seu uso por 19 semanas durante o estudo. Os participantes primeiro participarão de uma visita de estudo inicial, que incluirá uma revisão do histórico médico; um exame físico; um eletrocardiograma (ECG) para registrar a atividade cardíaca; coleta de sangue, urina e sêmen; testes de função pulmonar; e varreduras de tórax e braço. Os participantes participarão de uma consulta de internação de 5 dias, durante a qual receberão uma série de injeções que consistem em uma das quatro doses diferentes de rAAV1-CB-hAAT. Exames físicos ocorrerão em todos os 5 dias de internação; testes de função pulmonar, medições de circunferência do braço e coleta de sangue, urina e sêmen ocorrerão em dias selecionados da internação. Visitas de estudo de acompanhamento, com possíveis pernoites, ocorrerão nos dias 14 e 90. Nos dias 30, 45, 60, 75, 180, 270 e 365, os participantes terão sangue coletado em uma clínica local. Nesses mesmos dias, a equipe do estudo entrará em contato com os participantes por telefone para revisar seu histórico médico e sintomas. Amostras de sangue e sêmen não utilizadas serão congeladas e armazenadas para fins de pesquisas futuras. Os participantes terão avaliações anuais de acompanhamento por telefone ou correio por um total de 5 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- University of Florida, College of Medicine, Department of Pediatrics
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Massachusetts
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Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01655
- University of Massachusetts School of Medicine
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnosticado com deficiência de AAT
- Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) maior que 24% do valor previsto (pós-broncodilatador)
- Disposto a interromper a reposição de proteína AAT 4 semanas (Grupo 1) e 8 semanas (Grupos 2 e 3) antes da entrada no estudo e retomar 11 semanas após a administração de rAAV1-CB-hAAT
- Disposto a interromper a aspirina, produtos contendo aspirina e outros medicamentos que podem alterar a função plaquetária 7 dias antes da entrada no estudo e retomar 24 horas após a administração do rAAV1-CB-hAAT
- Disposto a usar métodos contraceptivos durante o estudo
Critério de exclusão:
- Antibioterapia necessária para uma infecção respiratória nos 28 dias anteriores à administração de rAAV1-CB-hAAT
- Corticosteróides orais ou sistêmicos necessários nos 28 dias anteriores à administração de rAAV1-CB-hAAT
- Doença hepática
- Atualmente recebendo ou recebeu um agente de estudo investigacional nos 30 dias anteriores à entrada no estudo
- Agentes de transferência de genes recebidos nos 6 meses anteriores à entrada no estudo
- Atualmente fuma cigarros ou usa drogas ilegais
- Histórico de resposta imune à reposição de AAT humano
- Histórico de disfunção plaquetária
- ECG anormal, doença cardíaca, edema pulmonar ou embolia nos 6 meses anteriores à entrada no estudo
- Trauma facial ou torácico atual ou recente que torna clinicamente impossível a realização de testes de função pulmonar (PFTs)
- Qualquer outra condição médica que o investigador considere inadequada para a participação no estudo
- Grávida ou amamentando
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo 1 Dose Baixa
Genomas do vetor rAAV1-CB-hAAT 6,9 x10e12 (vg) administrados em um volume de 9,9 ml do agente de estudo em nove injeções separadas de 1,1 mL no músculo deltóide do lado "não dominante" sob orientação de ultrassom
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Experimental: Grupo 2 Dose Média
rAAV1-CB-hAAT 2,2 x 10e13 vg administrado em um volume de 9,9 ml do agente de estudo em nove injeções separadas de 1,1 ml no músculo deltóide do lado "não dominante" sob orientação de ultrassom
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Experimental: Grupo 3 Dose Alta
rAAV1-CB-hAAT 6,0 x10e13 vg administrado em um volume de 9,9 ml do agente de estudo em nove injeções separadas de 1,1 ml no músculo deltóide do lado "não dominante" sob orientação de ultrassom
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eventos adversos possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao medicamento do estudo
Prazo: Durante 1 ano após a administração do agente do estudo
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Eventos adversos considerados possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao medicamento em estudo/procedimento do medicamento em estudo Critérios para avaliar a gravidade de acordo com o Anexo 2 do Protocolo
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Durante 1 ano após a administração do agente do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Expressão de hAAT em sangue medida usando ELISA de alelo específico M
Prazo: Linha de base, dias 14, 30, 45, 60, 90, (180, 270 e 365 se não estiver em terapia de reposição de proteína)
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4 indivíduos receberam terapia prévia de aumento de AAT; 2 indivíduos do Grupo 1 tendo apenas lavado por apenas 28 dias complicaram a medição dos níveis específicos de M 2 indivíduos do grupo 1 e o outro indivíduo não teve uma alteração apreciável nos níveis de AAT específicos de M.
Assim, relatando apenas as Coortes 2 e 3.
Após o dia 90, os pacientes foram capazes de retomar a terapia com proteína AAT e, portanto, os níveis não foram coletados após o início da terapia em 201 e 303.
202, Dia 365 sangue hemolisado; nível não determinável.
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Linha de base, dias 14, 30, 45, 60, 90, (180, 270 e 365 se não estiver em terapia de reposição de proteína)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Terence R. Flotte, MD, UMass Medical School
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Song S, Morgan M, Ellis T, Poirier A, Chesnut K, Wang J, Brantly M, Muzyczka N, Byrne BJ, Atkinson M, Flotte TR. Sustained secretion of human alpha-1-antitrypsin from murine muscle transduced with adeno-associated virus vectors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14384-8. doi: 10.1073/pnas.95.24.14384.
- Lu Y, Choi YK, Campbell-Thompson M, Li C, Tang Q, Crawford JM, Flotte TR, Song S. Therapeutic level of functional human alpha 1 antitrypsin (hAAT) secreted from murine muscle transduced by adeno-associated virus (rAAV1) vector. J Gene Med. 2006 Jun;8(6):730-5. doi: 10.1002/jgm.896.
- Brantly ML, Spencer LT, Humphries M, Conlon TJ, Spencer CT, Poirier A, Garlington W, Baker D, Song S, Berns KI, Muzyczka N, Snyder RO, Byrne BJ, Flotte TR. Phase I trial of intramuscular injection of a recombinant adeno-associated virus serotype 2 alphal-antitrypsin (AAT) vector in AAT-deficient adults. Hum Gene Ther. 2006 Dec;17(12):1177-86. doi: 10.1089/hum.2006.17.1177.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 438
- 5R01HL069877 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- NIH-OBA 0404-638 (Identificador de registro: Gene Therapy Protocol Number)
- NCRR-supported GCRC# 611 (Outro identificador: University of Florida)
- UF IBC RD 2630 (Outro identificador: University of Florida)
- AGTC-AAV1-001 (Outro identificador: Applied Genetics Technologies C)
- WIRB # 20052374 (Outro identificador: Western Institutional Review B)
- BB-IND 12728 (Outro identificador: FDA)
- RR00032, RR00082 (Número de outro subsídio/financiamento: NCRR)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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