強皮症のレイノー現象におけるタダラフィルの有効性を評価するためのランダム化対照試験

はじめに レイノー症候群は、1862 年にモーリス レイノーによって最初に記述されたもので、一時的な寒気または感情的ストレスによって引き起こされる指動脈および毛細血管前細動脈の虚血性血管痙攣として定義されています。 この現象は、全身性硬化症 (SScl) 患者の 95% に影響を及ぼし、表在性潰瘍を引き起こす可能性があり、深刻な場合には、壊疽を伴う深部組織壊死に至ることさえあります。 レイノー現象 (RP) は、SScl の全身性血管障害の症状であり、最終的に線維増殖性動脈障害につながります。 肺動脈高血圧症は、このプロセスの多くの深刻な後遺症の 1 つです。 非薬物療法には、低温、感情的ストレス、および喫煙の回避が含まれます。 カルシウム チャネル遮断薬、アルファ アドレナリン受容体遮断薬、またはアンギオテンシン II 受容体拮抗薬などの血管拡張薬やその他の薬剤による薬理学的療法が使用されてきました。 しかし、治療の効果はしばしば不十分です.1 シルデナフィルは、cGMP 特異的ホスホジエステラーゼ タイプ 5 の選択的阻害剤です。 シルデナフィルは、勃起不全における確立された効果に加えて、cGMP 依存性の微小血管および大血管の拡張を提供し、さらに抗増殖効果を示すことが最近示されました.2 レイノー病におけるシルデナフィルの有効性に関する文献にはいくつかの研究があります.3-5 これらの研究といくつかの症例報告によって、シルデナフィルがRPに役立つ可能性があることが示されています. シルデナフィルの限界は、その短い t1/2 (4 時間) です。 タダラフィルは、シルデナフィルの類似体で、より選択的で長時間作用します (17 時間)。 これらの PDE 5 阻害剤は、糖尿病患者の内皮機能と寒冷誘発性血管痙攣を改善することが示されています.7 内皮機能障害が強皮症の主要な発症機序の 1 つであることはよく知られています 8。 RP におけるタダラフィルの有効性に関する無作為対照試験はありません。 レイノー現象を伴う患者の寒冷誘発血管収縮におけるタダラフィルの有益な効果を示した1つの研究があります9. そこで、強皮症のレイノー現象と内皮機能障害に対するタダラフィルの効果を評価するために、この研究を設計しました。 タダラフィルは、強皮症患者のレイノー現象と内皮機能障害を改善し、疾患修飾薬として作用できると仮定しています。

全身性強皮症の患者が登録されます。

研究プロトコル この二重盲検、プラセボ対照、固定用量の研究では、患者は無作為にプラセボまたはタダラフィル 20 mg を週 3 回 6 週間服用するように割り当てられます。 6週間後、2週間のウォッシュアウト期間が観察され、その後、2つのグループが切り替えられて他の薬が投与されます. 事前に 30 人の患者を含めるように計画しました。 リウマチ性疾患の治療のための併用薬は、研究全体を通して変更されませんでした。 患者は、腎臓および肺の臓器損傷について臨床および検査評価を受けます。 PAHおよびLV機能を評価するためにECHO心臓をベースラインで実施し、研究の最後に繰り返します。 血圧は来院ごとに記録されます。 治療グループを知らない医師は、皮膚スコアと新しい皮膚潰瘍の出現を記録します。 主な結果の変数は、レイノー発作の頻度と持続時間、栄養性指病変の進展、および上腕動脈の血流媒介拡張の変化です。 上腕動脈の流動媒介性拡張は、ベースラインの6および12週間で行われます。

臨床評価 レイノー現象の症状は、日誌カードによって評価される。 攻撃が発生すると、患者はすぐにその出来事とその期間を日記に記録しました。 毎日の終わりに、患者は、他の場所で説明されているように検証された 10 点のレイノー状態スコア (0 点 - 被験者はレイノー発作による障害を感じていない; 10 点 - 被験者は極度の障害を感じている) を使用して、過去 24 時間の全体的な推定を行いました。 . 現地の気温は、毎日日記の別の列に記録されます。

皮膚指先潰瘍/梗塞の評価:

任意の指の皮膚指先潰瘍または梗塞の数と位置が記録されます。 潰瘍と梗塞の両方に関するデータが収集されます。

健康評価アンケート (HAQ):

HAQ は、着替え/身だしなみ、起床、食事、歩行、衛生、リーチ、握力、活動の 8 つの機能領域で身体障害を測定する自己管理型の手段です。 痛みのビジュアル アナログ スケール (VAS) も HAQ の一部です。 8 つのサブスケール、複合障害スコア、および痛みの測定の結果は、それぞれ 0 ～ 3 のスケールで報告されます。 HAQ は、関節リウマチの研究で広く使用されており、強皮症の患者でも検証されています。 エンドセリン1（ET-1）、フォン・ヴィレブランド因子（vWF）、およびプロコラーゲンI型N末端プロペプチド（PINP）の可溶性アイソフォームを含む、内皮細胞機能の循環可溶性マーカーのレベルは、0および12週で測定されます 統計学生T 検定は連続変数に適用され、カイ 2 乗検定はカテゴリ変数に適用されます。

毎日の記録シートの分析から、以下が計算されます。 ) 日記の日数; (ii) 観察期間中の攻撃の数で全体の期間を割ることによる、単一の攻撃 (ADSA) の平均期間。 (iii) 考慮される間隔 (3 週間) 中の攻撃の総数を日記の日数で割ることによる、攻撃の 1 日あたりの平均頻度 (ADFA)。 (iv) 視覚的な類推スケールで測定された攻撃の重大度。これはレイノー状態スコア (RCS) と呼ばれ、考慮される間隔 (3 週間) 中の毎日のスコアの算術平均として計算されます。