Randomizovaná kontrolní studie k posouzení účinnosti tadalafilu u Raynaudova fenoménu u sklerodermie

Úvod Raynaudův syndrom, který poprvé popsal Maurice Raynaud v roce 1862, je definován jako epizodické ischemické vazospasmy digitálních arterií a prekapilárních arteriol vyvolané chladem nebo emočním stresem. Tento jev postihuje 95 % pacientů se systémovou sklerózou (SScl) a může vést k povrchovým ulceracím a v těžkých případech může vést až k hluboké nekróze tkáně s gangrénou. Raynaudův fenomén (RP) je příznakem generalizované vaskulopatie u SScl, která nakonec vede k fibroproliferativní arteriopatii. Plicní arteriální hypertenze je jedním z mnoha závažných následků tohoto procesu. Nefarmakologická terapie zahrnuje vyhýbání se nízkým teplotám, emočnímu stresu a kouření. Byla použita farmakologická terapie vazodilatátory, jako jsou blokátory kalciových kanálů, blokátory alfa adrenergních receptorů nebo antagonisté receptoru angiotensinu II a další látky. Účinky léčby jsou však často nedostatečné.1 Sildenafil je selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5. Kromě svého prokázaného účinku na erektilní dysfunkci poskytuje sildenafil mikrovaskulární a makrovaskulární dilataci závislou na cGMP a navíc se nedávno ukázalo, že vykazuje antiproliferativní účinky.2 V literatuře existuje několik studií o účinnosti sildenafilu u Raynaudovy choroby.3-5 Tyto studie a několik kazuistik ukázaly, že sildenafil může být užitečný při RP. Limitací sildenafilu je jeho krátký t1/2 (4 hodiny). Tadalafil je selektivnější a déle působící (17 hodin) analog sildenafilu.6 Bylo prokázáno, že tyto inhibitory PDE 5 zlepšují endoteliální funkci u diabetických subjektů a vazospasmus vyvolaný chladem.7 Je dobře známou skutečností, že endoteliální dysfunkce je jedním z hlavních patogenetických mechanismů u sklerodermie8. Nebyla provedena žádná randomizovaná kontrolní studie o účinnosti tadalafilu u RP. Existuje jedna studie, která prokázala příznivý účinek tadalafilu na chladem indukovanou vazokonstrikci u pacientů s Raynaudovým fenoménem9. Proto jsme navrhli tuto studii, abychom vyhodnotili účinek tadalafilu na Raynaudův fenomén a endoteliální dysfunkci u sklerodermie. Předpokládáme, že tadalafil zlepšuje Raynaudův fenomén a endoteliální dysfunkci u pacientů se sklerodermií a může působit jako činidlo modifikující onemocnění.

Zařazeni budou pacienti se systémovou sklerodermií.

Protokol studie V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s fixní dávkou budou pacienti náhodně rozděleni tak, aby užívali placebo nebo 20 mg tadalafilu třikrát týdně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech bude pozorována vymývací perioda v délce 2 týdnů a poté budou dvě skupiny převedeny na jiný lék. Plánovali jsme a priori zahrnout 30 pacientů. Doprovodná medikace k léčbě revmatického onemocnění zůstala během celé studie nezměněna. Pacient podstoupí klinické a laboratorní vyšetření na orgánové poškození ledvin a plic. ECHO srdce bude provedeno na základní linii k posouzení PAH a funkce LK a na konci studie bude opakováno. Při každé návštěvě bude zaznamenáván krevní tlak. Lékař neznalý léčené skupiny zaznamená kožní skóre a výskyt nových kožních vředů. Primárními výslednými proměnnými budou frekvence a trvání Raynaudových záchvatů, vývoj trofických digitálních lézí a změna v průtokem zprostředkované dilataci brachiální tepny. Průtokem zprostředkovaná dilatace brachiální tepny bude provedena na začátku 6. a 12. týdne.

Klinické hodnocení Příznaky Raynaudova fenoménu budou hodnoceny pomocí deníkových karet. Když došlo k záchvatu, pacienti okamžitě zaznamenali událost a její trvání do deníku. Na konci každého dne pacienti uvedli celkový odhad za posledních 24 hodin pomocí 10bodového Raynaudova skóre stavu (0 bodů – subjekt se necítil postižen Raynaudovými útoky; 10 bodů – subjekt se cítil extrémně postižený) ověřené, jak je popsáno jinde . Místní teplota bude denně zaznamenávána v samostatném sloupci deníku.

Hodnocení vředů/infarktů na špičce prstů:

Bude zaznamenán počet a poloha kožních vředů nebo infarktů na špičce prstu. Budou se shromažďovat údaje o vředech i infarktech.

Health Assessment Questionnaire (HAQ):

HAQ je samoobslužný přístroj, který měří fyzické postižení v 8 oblastech funkce: oblékání/úprava, vstávání, jídlo, chůze, hygiena, dosah, úchop a aktivita. Vizuální analogová stupnice (VAS) pro bolest je také součástí HAQ. Výsledky pro 8 subškál, složené skóre postižení a měření bolesti jsou uvedeny na stupnici 0-3. HAQ byl široce používán ve studiích revmatoidní artritidy a byl také ověřen u pacientů se sklerodermií. Hladiny cirkulujících rozpustných markerů funkce endoteliálních buněk, včetně rozpustných izoforem endotelinu 1 (ET-1), von Willebrandova faktoru (vWF) a N-terminálního propeptidu prokolagenu typu I (PINP) budou měřeny v 0. a 12. týdnu Statistika Studenti T test bude aplikován na spojité proměnné, zatímco chí kvadrát test bude aplikován na kategorické proměnné.

Z analýzy denních záznamových archů se vypočítá následující: (i) celková průměrná denní doba trvání útoků (TADDA), získaná vydělením celkového trvání útoků v minutách během daného třítýdenního intervalu (období pozorování ) počtem dnů deníku; (ii) průměrné trvání jednoho záchvatu (ADSA) vydělením celkového trvání počtem záchvatů během období pozorování; (iii) průměrná denní frekvence záchvatů (ADFA) vydělením celkového počtu záchvatů během uvažovaného intervalu (3 týdny) počtem dní v deníku; a (iv) závažnost útoků měřená na vizuální analogické stupnici; toto bude označeno jako Raynaudovo skóre stavu (RCS) a bude vypočítáno jako aritmetický průměr denních skóre během uvažovaného intervalu (3 týdny).