Randomisierte Kontrollstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von Tadalafil beim Raynaud-Phänomen bei Sklerodermie

Einleitung Das Raynaud-Syndrom, das erstmals 1862 von Maurice Raynaud beschrieben wurde, ist definiert als episodische, durch Kälte oder emotionalen Stress ausgelöste ischämische Vasospasmen der digitalen Arterien und präkapillären Arteriolen. Dieses Phänomen betrifft 95 % der Patienten mit systemischer Sklerose (SScl) und kann zu oberflächlichen Ulzerationen und in schweren Fällen sogar zu tiefer Gewebenekrose mit Gangrän führen. Das Raynaud-Phänomen (RP) ist Symptom einer generalisierten Vaskulopathie bei SScl, die schließlich zu einer fibroproliferativen Arteriopathie führt. Die pulmonale arterielle Hypertonie ist eine von vielen schwerwiegenden Folgeerscheinungen dieses Prozesses. Die nichtpharmakologische Therapie umfasst die Vermeidung von Kälte, emotionalem Stress und Rauchen. Es wurde eine pharmakologische Therapie mit Vasodilatatoren wie Calciumkanalblockern, alpha-adrenergen Rezeptorblockern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und anderen Mitteln verwendet. Die Wirkung der Behandlungen ist jedoch oft unzureichend.1 Sildenafil ist ein selektiver Inhibitor der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5. Neben seiner nachgewiesenen Wirkung bei erektiler Dysfunktion bietet Sildenafil eine cGMP-abhängige mikrovaskuläre und makrovaskuläre Dilatation und darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass es antiproliferative Wirkungen aufweist.2 In der Literatur gibt es einige Studien zur Wirksamkeit von Sildenafil bei der Raynaud-Krankheit.3-5 Diese Studien und einige Fallberichte haben gezeigt, dass Sildenafil bei RP nützlich sein kann. Die Einschränkung von Sildenafil ist seine kurze t1/2 (4 Stunden). Tadalafil ist ein selektiveres und länger wirkendes (17 Stunden) Analogon von Sildenafil.6 Diese PDE-5-Inhibitoren verbessern nachweislich die Endothelfunktion bei Diabetikern und kälteinduzierten Vasospasmen.7 Es ist allgemein bekannt, dass die endotheliale Dysfunktion einer der wichtigsten pathogenetischen Mechanismen der Sklerodermie ist8. Es gab keine randomisierte Kontrollstudie zur Wirksamkeit von Tadalafil bei RP. Es gibt eine Studie, die die vorteilhafte Wirkung von Tadalafil bei kälteinduzierter Vasokonstriktion bei Patienten mit Raynaud-Phänomen gezeigt hat9. Daher haben wir diese Studie konzipiert, um die Wirkung von Tadalafil auf das Raynaud-Phänomen und die endotheliale Dysfunktion bei Sklerodermie zu bewerten. Wir vermuten, dass Tadalafil das Raynaud-Phänomen und die endotheliale Dysfunktion bei Sklerodermie-Patienten verbessert und als krankheitsmodifizierendes Mittel wirken kann.

Patienten mit systemischer Sklerodermie werden aufgenommen.

Studienprotokoll In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit fester Dosierung werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip 6 Wochen lang dreimal wöchentlich Placebo oder 20 mg Tadalafil zugeteilt. Nach 6 Wochen wird eine Auswaschphase von 2 Wochen eingehalten und dann werden die beiden Gruppen umgestellt, um das andere Medikament zu erhalten. Wir planten a priori, 30 Patienten einzuschließen. Die Begleitmedikation zur Behandlung der rheumatischen Erkrankung blieb während der gesamten Studie unverändert. Der Patient wird klinisch und im Labor auf Organschäden an Niere und Lunge untersucht. ECHO Herz wird zu Studienbeginn durchgeführt, um die PAH- und LV-Funktion zu beurteilen, und am Ende der Studie wiederholt. Der Blutdruck wird bei jedem Besuch aufgezeichnet. Ein Arzt, der die Behandlungsgruppe nicht kennt, wird den Hautwert und das Auftreten neuer Hautgeschwüre aufzeichnen. Die primären Ergebnisvariablen sind die Häufigkeit und Dauer der Raynaud-Attacken, die Entwicklung trophischer digitaler Läsionen und die Veränderung der flussvermittelten Dilatation der A. brachialis. Eine flussvermittelte Dilatation der A. brachialis wird zu Beginn der 6. und 12. Woche durchgeführt.

Klinische Bewertung Die Symptome des Raynaud-Phänomens werden anhand von Tagebuchkarten bewertet. Wenn ein Anfall auftrat, notierten die Patienten das Ereignis und seine Dauer sofort im Tagebuch. Am Ende jedes Tages gaben die Patienten eine Gesamtschätzung der letzten 24 Stunden unter Verwendung eines 10-Punkte-Raynaud's Condition Score (0 Punkte - Subjekt fühlte sich durch Raynauds Attacken nicht behindert; 10 Punkte - Subjekt fühlte sich extrem behindert) validiert wie an anderer Stelle beschrieben . Die lokale Temperatur wird täglich in einer separaten Spalte im Tagebuch aufgezeichnet.

Beurteilung von Ulzerationen/Infarkten an den Fingerkuppen der Haut:

Die Anzahl und Position von kutanen Fingerspitzengeschwüren oder Infarkten an jedem Finger wird aufgezeichnet. Es werden Daten sowohl zu Geschwüren als auch zu Infarkten erhoben.

Fragebogen zur Gesundheitsbewertung (HAQ):

Der HAQ ist ein selbstverabreichtes Instrument, das die körperliche Behinderung in 8 Funktionsbereichen misst: Anziehen/Pflegen, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griff und Aktivität. Eine visuelle Analogskala (VAS) für Schmerzen ist ebenfalls Bestandteil des HAQ. Die Ergebnisse für die 8 Subskalen, den zusammengesetzten Behinderungswert und die Schmerzmessung werden jeweils auf einer Skala von 0–3 angegeben. Der HAQ wurde ausgiebig in Studien zur rheumatoiden Arthritis eingesetzt und wurde auch bei Patienten mit Sklerodermie validiert. Die Spiegel zirkulierender löslicher Marker der Endothelzellfunktion, einschließlich löslicher Isoformen von Endothelin 1 (ET-1), von Willebrand-Faktor (vWF) und Prokollagen Typ I N-terminales Propeptid (PINP) werden nach 0 und 12 Wochen Statistikstudenten gemessen Der T-Test wird auf die kontinuierlichen Variablen angewendet, während der Chi-Quadrat-Test auf kategoriale Variablen angewendet wird.

Aus einer Analyse der täglichen Aufzeichnungsblätter wird Folgendes berechnet: (i) die gesamte durchschnittliche tägliche Dauer der Attacken (TADDA), erhalten durch Teilen der Gesamtdauer der Attacken in Minuten während eines gegebenen dreiwöchigen Intervalls (Beobachtungszeitraum ) nach der Anzahl der Kalendertage; (ii) die durchschnittliche Dauer eines einzelnen Angriffs (ADSA), indem die Gesamtdauer durch die Anzahl der Angriffe während des Beobachtungszeitraums dividiert wird; (iii) die durchschnittliche tägliche Häufigkeit der Attacken (ADFA), indem die Gesamtzahl der Attacken während des betrachteten Intervalls (3 Wochen) durch die Anzahl der Tagestage dividiert wird; und (iv) die Schwere der Attacken, gemessen auf einer visuellen Analogskala; dies wird als Raynaud's Condition Score (RCS) bezeichnet und als arithmetisches Mittel der täglichen Scores während des betrachteten Intervalls (3 Wochen) berechnet.