Essai contrôlé randomisé pour évaluer l'efficacité du tadalafil dans le phénomène de Raynaud dans la sclérodermie

Introduction Le syndrome de Raynaud, qui a été décrit pour la première fois par Maurice Raynaud en 1862, est défini comme des vasospasmes ischémiques épisodiques déclenchés par le froid ou le stress émotionnel des artères digitales et des artérioles précapillaires. Ce phénomène affecte 95 % des patients atteints de sclérodermie systémique (SScl) et peut entraîner des ulcérations superficielles et même, dans les cas graves, une nécrose des tissus profonds avec gangrène. Le phénomène de Raynaud (PR) est le symptôme d'une vasculopathie généralisée dans la SScl, qui aboutit éventuellement à une artériopathie fibroproliférative. L'hypertension artérielle pulmonaire est l'une des nombreuses séquelles graves de ce processus. La thérapie non pharmacologique comprend l'évitement des températures froides, du stress émotionnel et du tabagisme. Une thérapie pharmacologique avec des vasodilatateurs tels que des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs des récepteurs alpha-adrénergiques ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres agents a été utilisée. Les effets des traitements, cependant, sont souvent inadéquats.1 Le sildénafil est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 spécifique de cGMP. Outre son effet établi dans la dysfonction érectile, le sildénafil fournit une dilatation microvasculaire et macrovasculaire dépendante du cGMP et, en outre, il a récemment été démontré qu'il présentait des effets antiprolifératifs.2 Il existe quelques études dans la littérature sur l'efficacité du sildénafil dans la maladie de Raynaud.3-5 Il a été démontré par ces études et quelques rapports de cas que le sildénafil peut être utile dans la PR. La limitation du sildénafil est sa courte t1/2 (4 heures). Le tadalafil est un analogue plus sélectif et à action plus longue (17 heures) du sildénafil.6 Il a été démontré que ces inhibiteurs de la PDE 5 améliorent la fonction endothéliale chez les sujets diabétiques et le vasospasme induit par le froid.7 C'est un fait bien connu que la dysfonction endothéliale est l'un des mécanismes pathogéniques majeurs de la sclérodermie8. Il n'y a pas eu d'essai contrôlé randomisé sur l'efficacité du tadalafil dans la PR. Il existe une étude qui a montré l'effet bénéfique du tadalafil dans la vasoconstriction induite par le froid chez les patients atteints du phénomène de Raynaud9. Nous avons donc conçu cette étude pour évaluer l'effet du tadalafil sur le phénomène de Raynaud et la dysfonction endothéliale dans la sclérodermie. Nous émettons l'hypothèse que le tadalafil améliore le phénomène de Raynaud et la dysfonction endothéliale chez les patients atteints de sclérodermie et peut agir comme agent modificateur de la maladie.

Les patients atteints de sclérodermie systémique seront inscrits.

Protocole de l'étude Dans cette étude à double insu, contrôlée par placebo et à dose fixe, les patients seront répartis au hasard pour prendre un placebo ou 20 mg de tadalafil trois fois par semaine pendant 6 semaines. Après 6 semaines, une période de sevrage de 2 semaines sera observée, puis les deux groupes seront commutés pour recevoir l'autre médicament. Nous avions prévu a priori d'inclure 30 patients. La médication concomitante pour le traitement des maladies rhumatismales est restée inchangée pendant toute l'étude. Le patient subira une évaluation clinique et en laboratoire pour les dommages aux organes des reins et des poumons. L'ECHO cardiaque sera effectué au départ pour évaluer la fonction PAH et LV et répété à la fin de l'étude. La pression artérielle sera enregistrée à chaque visite. Un médecin qui ne connaît pas le groupe de traitement enregistrera le score cutané et l'apparition de nouveaux ulcères cutanés. Les principales variables de résultat seront la fréquence et la durée des crises de Raynaud, l'évolution des lésions numériques trophiques et le changement de la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale. La dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale sera effectuée au départ 6 et 12 semaines.

Évaluation clinique Les symptômes du phénomène de Raynaud seront évalués par des cartes de journal. Lorsqu'une crise survenait, les patients enregistraient immédiatement l'événement et sa durée dans le journal. A la fin de chaque journée, les patients ont donné une estimation globale des dernières 24 heures, en utilisant un score de condition de Raynaud de 10 points (0 point - le sujet ne s'est pas senti handicapé par les attaques de Raynaud ; 10 points - le sujet s'est senti extrêmement handicapé) validé comme décrit ailleurs . La température locale sera enregistrée quotidiennement dans une colonne distincte du journal.

Évaluation des ulcères/infarctus cutanés de la pointe digitale :

Le nombre et la position des ulcères ou des infarctus cutanés de la pointe digitale sur n'importe quel doigt seront enregistrés. Des données sur les ulcères et les infarctus seront recueillies.

Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ):

Le HAQ est un instrument auto-administré qui mesure l'incapacité physique dans 8 domaines fonctionnels : s'habiller/se toiletter, se lever, manger, marcher, hygiène, atteindre, saisir et activité. Une échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur fait également partie du HAQ. Les résultats pour les 8 sous-échelles, le score d'incapacité composite et la mesure de la douleur sont chacun rapportés sur une échelle de 0 à 3. Le HAQ a été largement utilisé dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde et a également été validé chez des patients atteints de sclérodermie. Les niveaux de marqueurs solubles circulants de la fonction des cellules endothéliales, y compris les isoformes solubles de l'endothéline 1 (ET-1), du facteur von Willebrand (vWF) et du procollagène de type I N-terminal propeptide (PINP) seront mesurés à 0 et 12 semaines Statistiques Étudiants Le test T sera appliqué aux variables continues tandis que le test du chi carré sera appliqué aux variables catégorielles.

A partir d'une analyse des fiches journalières, il sera calculé : (i) la durée moyenne journalière totale des crises (TADDA), obtenue en divisant la durée totale en min des crises pendant un intervalle de trois semaines donné (période d'observation ) par le nombre de jours journaliers ; (ii) la durée moyenne d'une seule attaque (ADSA), en divisant la durée globale par le nombre d'attaques au cours de la période d'observation ; (iii) la fréquence journalière moyenne des crises (ADFA), en divisant le nombre total de crises pendant l'intervalle considéré (3 semaines) par le nombre de jours journaliers ; et (iv) la gravité des crises, mesurée sur une échelle visuelle analogique ; celui-ci sera désigné le score de condition de Raynaud (RCS) et sera calculé comme la moyenne arithmétique des scores quotidiens pendant l'intervalle considéré (3 semaines).