Randomizowane badanie kontrolne w celu oceny skuteczności tadalafilu w zjawisku Raynauda w twardzinie skóry

Wprowadzenie Zespół Raynauda, ​​po raz pierwszy opisany przez Maurice'a Raynauda w 1862 r., jest definiowany jako epizodyczne niedokrwienne skurcze tętnic palców i tętniczek przedwłośniczkowych wywołane zimnem lub stresem emocjonalnym. Zjawisko to dotyczy 95% chorych na twardzinę układową (SScl) i może prowadzić do powierzchownych owrzodzeń, aw ciężkich przypadkach nawet do głębokiej martwicy tkanek z gangreną. Objaw Raynauda (RP) jest objawem uogólnionej waskulopatii w SScl, która ostatecznie prowadzi do arteriopatii fibroproliferacyjnej. Nadciśnienie tętnicze płucne jest jednym z wielu poważnych następstw tego procesu. Terapia niefarmakologiczna obejmuje unikanie niskich temperatur, stresu emocjonalnego i palenia. Stosowano leczenie farmakologiczne lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, takimi jak blokery kanałów wapniowych, blokery receptorów alfa-adrenergicznych lub antagoniści receptora angiotensyny II i inne środki. Efekty leczenia są jednak często niewystarczające.1 Sildenafil jest selektywnym inhibitorem specyficznej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5. Oprócz ustalonego działania na zaburzenia erekcji, syldenafil zapewnia zależne od cGMP rozszerzenie mikronaczyniowe i makronaczyniowe, a ponadto niedawno wykazano, że wykazuje działanie antyproliferacyjne.2 W literaturze istnieje kilka badań dotyczących skuteczności sildenafilu w chorobie Raynauda.3-5 Badania te i kilka opisów przypadków wykazały, że sildenafil może być przydatny w RP. Ograniczeniem syldenafilu jest jego krótki t1/2 (4 godziny). Tadalafil jest bardziej selektywnym i dłużej działającym (17 godzin) analogiem syldenafilu.6 Wykazano, że te inhibitory PDE 5 poprawiają funkcję śródbłonka u pacjentów z cukrzycą i skurczem naczyń wywołanym zimnem.7 Powszechnie wiadomo, że dysfunkcja śródbłonka jest jednym z głównych mechanizmów patogenetycznych twardziny skóry8. Nie przeprowadzono randomizowanego badania kontrolnego dotyczącego skuteczności tadalafilu w RP. Istnieje jedno badanie, które wykazało korzystny wpływ Tadalafilu na skurcz naczyń wywołany zimnem u pacjentów z objawem Raynauda9. Dlatego zaprojektowaliśmy to badanie, aby ocenić wpływ tadalafilu na zjawisko Raynauda i dysfunkcję śródbłonka w twardzinie skóry. Stawiamy hipotezę, że tadalafil poprawia zjawisko Raynauda i dysfunkcję śródbłonka u pacjentów z twardziną i może działać jako czynnik modyfikujący przebieg choroby.

Pacjenci z twardziną układową będą zapisani.

Protokół badania W tym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z ustaloną dawką pacjenci zostaną losowo przydzieleni do przyjmowania placebo lub 20 mg tadalafilu trzy razy w tygodniu przez 6 tygodni. Po 6 tygodniach obserwowany będzie 2-tygodniowy okres wypłukiwania, a następnie dwie grupy zostaną zamienione na inny lek. Zaplanowaliśmy a priori włączenie 30 pacjentów. Równocześnie stosowane leki stosowane w leczeniu choroby reumatycznej pozostały niezmienione przez całe badanie. Pacjent zostanie poddany ocenie klinicznej i laboratoryjnej pod kątem uszkodzeń narządów w nerkach i płucach. ECHO serca zostanie wykonane na linii podstawowej w celu oceny PAH i funkcji LV i powtórzone na końcu badania. Ciśnienie krwi będzie rejestrowane podczas każdej wizyty. Lekarz nieświadomy leczonej grupy zapisze ocenę skóry i pojawienie się nowych owrzodzeń skórnych. Głównymi zmiennymi wyniku będą częstotliwość i czas trwania napadów Raynauda, ​​ewolucja zmian troficznych palców i zmiana w rozszerzeniu tętnicy ramiennej, w którym pośredniczy przepływ. Poszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu zostanie wykonane na początku badania w 6. i 12. tygodniu.

Ocena kliniczna Objawy objawu Raynauda zostaną ocenione za pomocą kart dzienniczka. Gdy wystąpił atak, pacjenci natychmiast odnotowywali zdarzenie i czas jego trwania w dzienniczku. Pod koniec każdego dnia pacjenci dokonywali ogólnej oceny ostatnich 24 godzin, korzystając z 10-punktowej oceny kondycji Raynauda (0 punktów – badany nie czuł się upośledzony przez ataki Raynauda; 10 punktów – badany czuł się skrajnie upośledzony) potwierdzonej zgodnie z opisem w innym miejscu . Temperatura lokalna będzie codziennie zapisywana w osobnej kolumnie dziennika.

Ocena skórnych owrzodzeń/zawałów końcówek palców:

Rejestrowana jest liczba i umiejscowienie owrzodzeń lub zawałów skórnych końcówek palców na dowolnym palcu. Zostaną zebrane dane dotyczące zarówno wrzodów, jak i zawałów.

Kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ):

HAQ to narzędzie do samodzielnego stosowania, które mierzy niepełnosprawność fizyczną w 8 domenach funkcji: ubieranie/pielęgnacja, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, zasięg, chwyt i aktywność. Wizualna skala analogowa (VAS) bólu jest również częścią HAQ. Wyniki dla 8 podskal, złożona ocena niepełnosprawności i pomiar bólu są podawane w skali 0-3. HAQ był szeroko stosowany w badaniach reumatoidalnego zapalenia stawów i został również zatwierdzony u pacjentów ze twardziną skóry. Poziomy krążących rozpuszczalnych markerów funkcji komórek śródbłonka, w tym rozpuszczalnych izoform endoteliny 1 (ET-1), czynnika von Willebranda (vWF) i N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (PINP) zostaną zmierzone w 0 i 12 tygodniu Statystyka Studenci Test t zostanie zastosowany do zmiennych ciągłych, podczas gdy test chi-kwadrat zostanie zastosowany do zmiennych kategorialnych.

Na podstawie analizy wykresówek dziennych obliczone zostaną: (i) całkowity średni dzienny czas trwania napadów (TADDA), uzyskany przez podzielenie całkowitego czasu trwania napadów w minutach w danym trzytygodniowym przedziale (okres obserwacji ) według liczby dni kalendarzowych; (ii) średni czas trwania pojedynczego ataku (ADSA), dzieląc całkowity czas trwania przez liczbę ataków w okresie obserwacji; (iii) średnią dzienną częstotliwość ataków (ADFA), dzieląc całkowitą liczbę ataków w badanym przedziale (3 tygodnie) przez liczbę dni w dzienniku; oraz (iv) nasilenie ataków, mierzone na wizualnej skali analogicznej; będzie to określane jako punktacja kondycji Raynauda (RCS) i będzie obliczane jako średnia arytmetyczna dziennych wyników w rozważanym przedziale (3 tygodnie).