Randomisert kontrollforsøk for å vurdere effekten av tadalafil i Raynauds fenomen ved sklerodermi

Innledning Raynauds syndrom, som først ble beskrevet av Maurice Raynaud i 1862, er definert som episodisk kulde eller emosjonell stress-utløst iskemisk vasospasmer i de digitale arteriene og prekapillære arteriolene. Dette fenomenet rammer 95 % av pasientene med systemisk sklerose (SScl) og kan føre til overfladiske sårdannelser og kan i alvorlige tilfeller til og med resultere i dypvevsnekrose med koldbrann. Raynauds fenomen (RP) er symptom på en generalisert vaskulopati i SScl, som til slutt fører til en fibroproliferativ arteriopati. Pulmonal arteriehypertensjon er en av mange alvorlige følgetilstander av denne prosessen. Ikke-farmakologisk terapi inkluderer unngåelse av kalde temperaturer, følelsesmessig stress og røyking. Farmakologisk terapi med vasodilatorer som kalsiumkanalblokkere, alfa-adrenerge reseptorblokkere eller angiotensin II-reseptorantagonister og andre midler har blitt brukt. Effekter av behandlinger er imidlertid ofte utilstrekkelige.1 Sildenafil er en selektiv hemmer av cGMP-spesifikk fosfodiesterase type 5. I tillegg til sin etablerte effekt ved erektil dysfunksjon, gir sildenafil cGMP-avhengig mikrovaskulær og makrovaskulær utvidelse, og det har i tillegg nylig vist seg å ha antiproliferative effekter.2 Det er noen få studier i litteraturen om effekten av sildenafil ved Raynauds sykdom.3-5 Det har vist seg av disse studiene og noen få kasusrapporter at sildenafil kan være nyttig i RP. Begrensningen for sildenafil er dens korte t1/2 (4 timer). Tadalafil er mer selektiv og lengre virkende (17 timer) analog av sildenafil.6 Disse PDE 5-hemmerne har vist seg å forbedre endotelfunksjonen hos diabetikere og kuldeindusert vasospasme.7 Det er et velkjent faktum at endoteldysfunksjon er en av de viktigste patogenetiske mekanismene ved sklerodermi8. Det har ikke vært noen randomisert kontrollstudie på effekten av tadalafil ved RP. Det er en studie som hadde vist gunstig effekt av Tadalafil ved kuldeindusert vasokonstriksjon hos pateints med Raynauds fenomen9. Så vi designet denne studien for å vurdere effekten av tadalafil på Raynauds fenomen og endoteldysfunksjon ved sklerodermi. Vi antar at tadalafil forbedrer Raynauds fenomen og endoteldysfunksjon hos sklerodermipasienter og kan fungere som et sykdomsmodifiserende middel.

Pasienter med systemisk sklerodermi vil bli registrert.

Studieprotokoll I denne dobbeltblindede, placebokontrollerte, faste dosen vil studiepasienter bli tilfeldig tildelt placebo eller 20 mg tadalafil tre ganger ukentlig i 6 uker. Etter 6 uker vil en utvaskingsperiode på 2 uker bli observert, og deretter vil de to gruppene byttes over for å motta det andre stoffet. Vi planla på forhånd å inkludere 30 pasienter. Den samtidige medisinen for behandling av revmatisk sykdom forble uendret under hele studien. Pasienten vil gjennomgå klinisk og laboratorievurdering for organskader på nyre og lunger. ECHO-hjerte vil bli utført ved baseline for å vurdere PAH- og LV-funksjonen og gjentas ved slutten av studien. Blodtrykket vil bli registrert ved hvert besøk. En lege som ikke er klar over behandlingsgruppen vil registrere hudskår og utseende av nye kutane sår. De primære utfallsvariablene vil være frekvens og varighet av Raynauds angrep, utvikling av trofiske digitale lesjoner og endring i strømningsmediert dilatasjon av arterien brachialis. Strømningsmediert dilatasjon av arterien brachialis vil bli utført ved baseline 6 og 12 uker.

Klinisk evaluering Symptomer på Raynauds fenomen vil bli vurdert ved hjelp av dagbokkort. Når et angrep skjedde, registrerte pasienter umiddelbart hendelsen og dens varighet i dagboken. På slutten av hver dag ga pasientene et samlet estimat av de siste 24 timene, ved å bruke en 10-poengs Raynauds tilstandsscore (0 poeng - forsøksperson følte seg ikke handikappet av Raynauds angrep; 10 poeng - forsøksperson følte seg ekstremt handikappet) validert som beskrevet andre steder . Lokal temperatur vil bli registrert i en egen kolonne i dagboken daglig.

Vurdering av kutane digitale tuppsår/infarkter:

Antallet og plasseringen av kutane digitale tuppsår eller infarkter på en finger vil bli registrert. Data om både sår og infarkt vil bli samlet inn.

Health Assessment Questionnaire (HAQ):

HAQ er et selvadministrert instrument som måler fysisk funksjonshemming i 8 funksjonsdomener: påkledning/stell, reise seg, spise, gå, hygiene, rekkevidde, grep og aktivitet. En visuell analog skala (VAS) for smerte er også en del av HAQ. Resultatene for de 8 underskalaene, den sammensatte funksjonshemmingsskåren og smertemålingen rapporteres hver på en 0-3 skala. HAQ har blitt brukt mye i studier av revmatoid artritt og har også blitt validert hos pasienter med sklerodermi. Nivåer av sirkulerende løselige markører for endotelcellefunksjon, inkludert løselige isoformer av endotelin 1 (ET-1), von Willebrand faktor (vWF) og prokollagen type I N-terminalt propeptid (PINP) vil bli målt ved 0 og 12 uker. Statistikkstudenter T-test vil bli brukt på de kontinuerlige variablene, mens chi square test vil bli brukt på kategoriske variabler.

Fra en analyse av de daglige registreringsarkene vil følgende bli beregnet: (i) den totale gjennomsnittlige daglige varigheten av angrepene (TADDA), oppnådd ved å dele den totale varigheten i min av angrep i løpet av et gitt tre-ukers intervall (observasjonsperiode) ) etter antall dagbokdager; (ii) gjennomsnittlig varighet av et enkelt angrep (ADSA), ved å dele den totale varigheten med antall angrep i løpet av observasjonsperioden; (iii) den gjennomsnittlige daglige frekvensen av angrepene (ADFA), ved å dele det totale antallet angrep i løpet av det betraktede intervallet (3 uker) med antall dagbokdager; og (iv) alvorlighetsgraden av angrepene, målt på en visuell analogisk skala; dette vil bli betegnet som Raynauds tilstandsscore (RCS) og vil bli beregnet som det aritmetiske gjennomsnittet av de daglige skårene i løpet av det vurderte intervallet (3 uker).