Satunnaistettu kontrollikoe Tadalafiilin tehon arvioimiseksi skleroderman Raynaudin ilmiössä

Johdanto Raynaudin oireyhtymä, jonka Maurice Raynaud kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 1862, määritellään jaksoittaiseksi kylmäksi tai tunnestressin laukaisemiksi iskeemisiksi vasospasmeiksi digitaalisissa valtimoissa ja esikapillaarisissa valtimoissa. Tämä ilmiö vaikuttaa 95 %:iin systeemistä skleroosia (SScl) sairastavista potilaista ja voi johtaa pinnallisiin haavaumiin ja vaikeissa tapauksissa jopa syväkudosnekroosiin ja kuolioon. Raynaudin ilmiö (RP) on oire SScl:n yleistyneestä vaskulopatiasta, joka lopulta johtaa fibroproliferatiiviseen arteriopatiaan. Keuhkovaltimon hypertensio on yksi tämän prosessin monista vakavista seurauksista. Ei-lääkehoito sisältää kylmien lämpötilojen, henkisen stressin ja tupakoinnin välttämisen. Farmakologista hoitoa verisuonia laajentavilla aineilla, kuten kalsiumkanavasalpaajilla, alfa-adrenergisten reseptoreiden salpaajilla tai angiotensiini II -reseptorin antagonisteilla ja muilla aineilla, on käytetty. Hoitojen vaikutukset ovat kuitenkin usein riittämättömiä.1 Sildenafiili on cGMP-spesifisen fosfodiesteraasin tyypin 5 selektiivinen estäjä. Sen lisäksi, että sildenafiililla on vakiintunut vaikutus erektiohäiriöihin, sillä on cGMP-riippuvainen mikro- ja makrovaskulaarinen laajeneminen, ja lisäksi sillä on äskettäin osoitettu olevan antiproliferatiivisia vaikutuksia.2 Kirjallisuudessa on muutamia tutkimuksia sildenafiilin tehosta Raynaudin taudissa.3-5 Nämä tutkimukset ja muutamat tapausraportit ovat osoittaneet, että sildenafiili voi olla hyödyllinen RP:ssä. Sildenafiilin rajoitus on sen lyhyt t1/2 (4 tuntia). Tadalafiili on selektiivisempi ja pitkävaikutteisempi (17 tuntia) sildenafiilin analogi.6 Näiden PDE 5 -estäjien on osoitettu parantavan endoteelin toimintaa diabeetikoilla ja vilustumisen aiheuttamilla vasospasmeilla. On hyvin tunnettu tosiasia, että endoteelin toimintahäiriö on yksi skleroderman8 tärkeimmistä patogeneettisistä mekanismeista. Tadalafiilin tehosta RP:ssä ei ole tehty satunnaistettua kontrollitutkimusta. On olemassa yksi tutkimus, joka osoitti Tadalafiilin suotuisan vaikutuksen kylmän aiheuttamaan vasokonstriktioon Raynaud'n ilmiötä sairastavilla paiteilla9. Joten suunnittelimme tämän tutkimuksen arvioidaksemme tadalafiilin vaikutusta Raynaudin ilmiöön ja endoteelin toimintahäiriöön sklerodermassa. Oletamme, että tadalafiili parantaa Raynaud'n ilmiötä ja endoteelin toimintahäiriötä sklerodermapotilailla ja voi toimia sairautta modifioivana aineena.

Potilaat, joilla on systeeminen skleroderma, otetaan mukaan.

Tutkimusprotokolla Tässä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, kiinteäannoksisessa tutkimuksessa potilaat jaetaan satunnaisesti saamaan lumelääkettä tai 20 mg tadalafiilia kolmesti viikossa 6 viikon ajan. Kuuden viikon kuluttua havaitaan 2 viikon huuhtoutumisjakso ja sitten kaksi ryhmää vaihdetaan vastaanottamaan toista lääkettä. Suunnittelimme etukäteen ottavan mukaan 30 potilasta. Samanaikainen reumasairauden hoitoon käytetty lääkitys pysyi ennallaan koko tutkimuksen ajan. Potilaalle tehdään kliininen ja laboratorioarvio munuaisten ja keuhkojen elinvaurioiden varalta. ECHO-sydäntutkimus tehdään lähtötasolla PAH- ja LV-toiminnan arvioimiseksi ja toistetaan tutkimuksen lopussa. Verenpaine mitataan jokaisella käynnillä. Lääkäri, joka ei ole tietoinen hoitoryhmästä, tallentaa ihopisteet ja uusien ihohaavojen ilmaantumisen. Ensisijaisia ​​tulosmuuttujia ovat Raynaudin kohtausten esiintymistiheys ja kesto, trofisten digitaalisten leesioiden kehittyminen ja muutos olkavarren valtimon virtausvälitteisessä laajenemisessa. Virtausvälitteinen olkavarsivaltimon laajennus tehdään lähtötasolla 6 ja 12 viikolla.

Kliininen arviointi Raynaudin ilmiön oireita arvioidaan päiväkirjakorteilla. Kun kohtaus tapahtui, potilaat kirjasivat välittömästi tapahtuman ja sen keston päiväkirjaan. Jokaisen päivän lopussa potilaat antoivat kokonaisarvion viimeisestä 24 tunnista käyttämällä 10 pisteen Raynaudin tilapisteitä (0 pistettä – tutkittava ei tuntenut olevansa vammainen Raynaudin kohtausten vuoksi; 10 pistettä – koehenkilö tunsi olevansa erittäin vammainen) validoituna muualla kuvatulla tavalla. . Paikallinen lämpötila kirjataan erilliseen sarakkeeseen päiväkirjaan päivittäin.

Ihon digitaalikärjen haavaumien/infarktien arviointi:

Minkä tahansa sormen ihon digitaalisen kärjen haavaumien tai infarktien lukumäärä ja sijainti tallennetaan. Tietoja kerätään sekä haavoista että infarkteista.

Health Assessment Questionnaire (HAQ):

HAQ on itsehoitolaite, joka mittaa fyysistä vammaa kahdeksalla toiminta-alueella: pukeutuminen/hoito, nouseminen, syöminen, kävely, hygienia, ulottuvuus, pito ja aktiivisuus. Visuaalinen analoginen asteikko (VAS) kipua varten on myös osa HAQ:ta. Tulokset 8 ala-asteikosta, yhdistetty vammaisuuspisteet ja kivun mittaus raportoidaan kukin asteikolla 0-3. HAQ:ta on käytetty laajasti nivelreumatutkimuksissa, ja se on validoitu myös sklerodermapotilailla. Verenkierrossa olevien endoteelisolujen toiminnan liukoisten markkerien tasot, mukaan lukien endoteliini 1:n (ET-1), von Willebrandin tekijän (vWF) ja prokollageenityypin I N-terminaalisen propeptidin (PINP) liukoiset isoformit, mitataan viikolla 0 ja 12. Tilastoopiskelijat T-testiä sovelletaan jatkuviin muuttujiin, kun taas chi square -testiä sovelletaan kategorisisiin muuttujiin.

Päivittäisten muistiinpanolehtien analyysistä lasketaan seuraavat: (i) hyökkäysten keskimääräinen päivittäinen kokonaiskesto (TADDA), joka saadaan jakamalla hyökkäysten kokonaiskesto minuutteina tietyn kolmen viikon ajanjakson aikana (tarkkailujakso). ) päiväkirjapäivien lukumäärän mukaan; ii) yksittäisen hyökkäyksen keskimääräinen kesto (ADSA) jakamalla kokonaiskesto havaintojakson aikana tehtyjen hyökkäysten lukumäärällä; (iii) hyökkäysten keskimääräinen päivittäinen esiintymistiheys (ADFA) jakamalla hyökkäysten kokonaismäärä tarkastellun ajanjakson (3 viikkoa) aikana päiväkirjapäivien lukumäärällä; ja (iv) hyökkäysten vakavuus mitattuna visuaalisella analogisella asteikolla; tätä kutsutaan Raynaud'n kuntopisteeksi (RCS) ja se lasketaan päivittäisten pisteiden aritmeettisena keskiarvona tarkastellun ajanjakson (3 viikkoa) aikana.