Ensayo de control aleatorizado para evaluar la eficacia de tadalafilo en el fenómeno de Raynaud en la esclerodermia

Introducción El síndrome de Raynaud, descrito por primera vez por Maurice Raynaud en 1862, se define como un vasoespasmo isquémico episódico de las arterias digitales y arteriolas precapilares desencadenado por frío o estrés emocional. Este fenómeno afecta al 95% de los pacientes con esclerosis sistémica (SScl) y puede provocar ulceraciones superficiales y, en casos graves, incluso puede provocar necrosis tisular profunda con gangrena. El fenómeno de Raynaud (RP) es un síntoma de una vasculopatía generalizada en SScl, que eventualmente conduce a una arteriopatía fibroproliferativa. La hipertensión arterial pulmonar es una de las muchas secuelas graves de este proceso. La terapia no farmacológica incluye evitar las temperaturas frías, el estrés emocional y el tabaquismo. Se ha utilizado la terapia farmacológica con vasodilatadores como bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores de los receptores alfa adrenérgicos o antagonistas de los receptores de la angiotensina II y otros agentes. Sin embargo, los efectos de los tratamientos a menudo son inadecuados.1 El sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP. Además de su efecto establecido en la disfunción eréctil, el sildenafil proporciona dilatación microvascular y macrovascular dependiente de cGMP y, además, recientemente se demostró que presenta efectos antiproliferativos.2 Hay pocos estudios en la literatura sobre la eficacia del sildenafil en la enfermedad de Raynaud.3-5 Estos estudios y algunos informes de casos han demostrado que el sildenafilo puede ser útil en la RP. La limitación del sildenafilo es su breve t1/2 (4 horas). Tadalafil es un análogo de sildenafil más selectivo y de acción más prolongada (17 horas).6 Se ha demostrado que estos inhibidores de la PDE 5 mejoran la función endotelial en sujetos diabéticos y el vasoespasmo inducido por frío.7 Es un hecho bien conocido que la disfunción endotelial es uno de los principales mecanismos patogénicos en la esclerodermia8. No ha habido ningún ensayo de control aleatorio sobre la eficacia de tadalafilo en la RP. Hay un estudio que ha demostrado el efecto beneficioso de Tadalafil en la vasoconstricción inducida por frío en pacientes con fenómeno de Raynaud9. Así que diseñamos este estudio para evaluar el efecto del tadalafilo sobre el fenómeno de Raynaud y la disfunción endotelial en la esclerodermia. Nuestra hipótesis es que el tadalafil mejora el fenómeno de Raynaud y la disfunción endotelial en pacientes con esclerodermia y puede actuar como agente modificador de la enfermedad.

Se inscribirán pacientes con esclerodermia sistémica.

Protocolo del estudio En este estudio de dosis fija, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes serán asignados al azar para tomar placebo o 20 mg de tadalafilo tres veces por semana durante 6 semanas. Después de 6 semanas, se observará un período de lavado de 2 semanas y luego los dos grupos se intercambiarán para recibir el otro fármaco. Planificamos a priori incluir 30 pacientes. La medicación concomitante para el tratamiento de la enfermedad reumática se mantuvo sin cambios durante todo el estudio. El paciente se someterá a una evaluación clínica y de laboratorio para detectar daños en los órganos renales y pulmonares. Se realizará un ECHO cardíaco al inicio del estudio para evaluar la función PAH y LV y se repetirá al final del estudio. La presión arterial se registrará en cada visita. Un médico que desconozca el grupo de tratamiento registrará la puntuación de la piel y la aparición de nuevas úlceras cutáneas. Las variables de resultado primarias serán la frecuencia y la duración de los ataques de Raynaud, la evolución de las lesiones digitales tróficas y el cambio en la dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial. La dilatación mediada por flujo de la arteria braquial se realizará al inicio del estudio a las 6 y 12 semanas.

Evaluación clínica Los síntomas del fenómeno de Raynaud se evaluarán mediante fichas de diario. Cuando ocurría un ataque, los pacientes registraban inmediatamente el evento y su duración en el diario. Al final de cada día, los pacientes dieron una estimación general de las últimas 24 horas, utilizando un puntaje de condición de Raynaud de 10 puntos (0 puntos: el sujeto no se sintió afectado por los ataques de Raynaud; 10 puntos: el sujeto se sintió extremadamente discapacitado) validado como se describe en otra parte . La temperatura local se registrará en una columna separada en el diario diariamente.

Valoración de úlceras/infartos cutáneos de punta digital:

Se registrará el número y la posición de las úlceras o infartos cutáneos de la punta de los dedos en cualquier dedo. Se recogerán datos tanto de úlceras como de infartos.

Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ):

El HAQ es un instrumento autoadministrado que mide la discapacidad física en 8 dominios de función: vestirse/asearse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividad. Una escala analógica visual (EVA) para el dolor también forma parte del HAQ. Los resultados de las 8 subescalas, la puntuación compuesta de discapacidad y la medición del dolor se informan en una escala de 0 a 3. El HAQ se ha utilizado ampliamente en estudios de artritis reumatoide y también se ha validado en pacientes con esclerodermia. Los niveles de marcadores solubles circulantes de la función de las células endoteliales, incluidas las isoformas solubles de endotelina 1 (ET-1), el factor de von Willebrand (vWF) y el propéptido N-terminal de procolágeno tipo I (PINP) se medirán a las 0 y 12 semanas Estudiantes de estadística La prueba T se aplicará a las variables continuas, mientras que la prueba de chi cuadrado se aplicará a las variables categóricas.

Del análisis de las hojas de registro diario, se calculará: (i) la duración media diaria total de los ataques (TADDA), que se obtiene dividiendo la duración total en min de los ataques durante un intervalo determinado de tres semanas (período de observación ) por el número de días diarios; (ii) la duración promedio de un solo ataque (ADSA), dividiendo la duración total por el número de ataques durante el período de observación; (iii) la frecuencia media diaria de los ataques (ADFA), dividiendo el número total de ataques durante el intervalo considerado (3 semanas) por el número de días diarios; y (iv) la gravedad de los ataques, medida en una escala analógica visual; esto se denominará puntaje de condición de Raynaud (RCS) y se calculará como el promedio aritmético de los puntajes diarios durante el intervalo considerado (3 semanas).