Gerandomiseerde controleproef om de werkzaamheid van tadalafil bij het fenomeen van Raynaud bij sclerodermie te beoordelen

Inleiding Het syndroom van Raynaud, voor het eerst beschreven door Maurice Raynaud in 1862, wordt gedefinieerd als episodische verkoudheid of door emotionele stress veroorzaakte ischemische vasospasmen van de digitale slagaders en precapillaire arteriolen. Dit fenomeen treft 95% van de patiënten met systemische sclerose (SScl) en kan leiden tot oppervlakkige zweren en in ernstige gevallen zelfs tot diepe weefselnecrose met gangreen. Het fenomeen van Raynaud (RP) is een symptoom van een gegeneraliseerde vasculopathie in SScl, die uiteindelijk leidt tot een fibroproliferatieve arteriopathie. Pulmonale arteriële hypertensie is een van de vele ernstige gevolgen van dit proces. Niet-farmacologische therapie omvat het vermijden van koude temperaturen, emotionele stress en roken. Farmacologische therapie met vasodilatatoren zoals calciumantagonisten, alfa-adrenerge receptorblokkers of angiotensine II-receptorantagonisten en andere middelen is gebruikt. Effecten van behandelingen zijn echter vaak onvoldoende.1 Sildenafil is een selectieve remmer van cGMP-specifieke fosfodiësterase type 5. Naast het bewezen effect bij erectiestoornissen, zorgt sildenafil voor cGMP-afhankelijke microvasculaire en macrovasculaire dilatatie en bovendien is onlangs aangetoond dat het antiproliferatieve effecten vertoont.2 Er zijn enkele studies in de literatuur over de werkzaamheid van sildenafil bij de ziekte van Raynaud.3-5 Uit deze onderzoeken en enkele casusrapporten is gebleken dat sildenafil nuttig kan zijn bij RP. De beperking van sildenafil is de korte t1/2 (4 uur). Tadalafil is selectiever en langerwerkend (17 uur) analoog van sildenafil.6 Van deze PDE 5-remmers is aangetoond dat ze de endotheliale functie verbeteren bij diabetici en door kou veroorzaakte vasospasme.7 Het is een bekend feit dat endotheliale disfunctie een van de belangrijkste pathogenetische mechanismen is bij sclerodermie8. Er is geen gerandomiseerde controlestudie uitgevoerd naar de werkzaamheid van tadalafil bij RP. Er is één studie die het gunstige effect van Tadalafil heeft aangetoond bij door kou veroorzaakte vasoconstrictie bij patiënten met het fenomeen van Raynaud9. Daarom hebben we deze studie ontworpen om het effect van tadalafil op het fenomeen van Raynaud en endotheliale disfunctie bij sclerodermie te beoordelen. Onze hypothese is dat tadalafil het fenomeen van Raynaud en endotheliale disfunctie bij sclerodermiepatiënten verbetert en kan werken als een ziektemodificerend middel.

Patiënten met systemische sclerodermie zullen worden ingeschreven.

Studieprotocol In dit dubbelblinde, placebogecontroleerde, vaste-dosisonderzoek worden patiënten willekeurig toegewezen om gedurende 6 weken driemaal per week een placebo of 20 mg tadalafil in te nemen. Na 6 weken zal een uitwasperiode van 2 weken in acht worden genomen en daarna zullen de twee groepen worden omgeschakeld om het andere geneesmiddel te krijgen. We hadden a priori gepland om 30 patiënten op te nemen. De gelijktijdig toegediende medicatie voor de behandeling van reumatische aandoeningen bleef gedurende de hele studie ongewijzigd. Patiënt zal klinische en laboratoriumevaluatie ondergaan voor orgaanschade aan nieren en longen. ECHO-hart zal bij de basislijn worden gedaan om de PAH- en LV-functie te beoordelen en aan het einde van het onderzoek worden herhaald. Bij elk bezoek wordt de bloeddruk geregistreerd. Een arts die niet op de hoogte is van de behandelingsgroep, zal de huidscore en het verschijnen van nieuwe huidzweren registreren. De primaire uitkomstvariabelen zijn frequentie en duur van Raynaud-aanvallen, evolutie van trofische digitale laesies en verandering in door stroming gemedieerde dilatatie van de arteria brachialis. Flow-gemedieerde dilatatie van de arteria brachialis zal worden gedaan bij aanvang van 6 en 12 weken.

Klinische evaluatie Symptomen van het fenomeen van Raynaud zullen worden beoordeeld aan de hand van dagboekkaarten. Wanneer een aanval plaatsvond, noteerden de patiënten de gebeurtenis en de duur ervan onmiddellijk in het dagboek. Aan het einde van elke dag gaven de patiënten een algemene schatting van de afgelopen 24 uur, gebruikmakend van een 10-punts Raynaud's Condition Score (0 punten - proefpersoon voelde zich niet gehandicapt door Raynauds-aanvallen; 10 punten - proefpersoon voelde zich extreem gehandicapt) gevalideerd zoals elders beschreven . De lokale temperatuur wordt dagelijks in een aparte kolom in het dagboek bijgehouden.

Beoordeling van cutane vingertopzweren/-infarcten:

Het aantal en de positie van cutane digitale tipulcera of infarcten op elke vinger wordt geregistreerd. Gegevens over zowel zweren als infarcten zullen worden verzameld.

Gezondheidsbeoordelingsvragenlijst (HAQ):

De HAQ is een zelf-toedienend instrument dat fysieke handicap meet in 8 functiedomeinen: aankleden/verzorging, opstaan, eten, lopen, hygiëne, bereik, grip en activiteit. Een visuele analoge schaal (VAS) voor pijn maakt ook deel uit van de HAQ. De resultaten voor de 8 subschalen, de samengestelde invaliditeitsscore en de pijnmeting worden elk gerapporteerd op een schaal van 0-3. De HAQ is uitgebreid gebruikt in onderzoeken naar reumatoïde artritis en is ook gevalideerd bij patiënten met sclerodermie. Niveaus van circulerende oplosbare markers van endotheelcelfunctie, waaronder oplosbare isovormen van endotheline 1 (ET-1), von Willebrand-factor (vWF) en procollageen type I N-terminaal propeptide (PINP) zullen worden gemeten op 0 en 12 weken. T-test zal worden toegepast op de continue variabelen, terwijl chi-kwadraat-test zal worden toegepast op categorische variabelen.

Uit een analyse van de dagelijkse registratiebladen wordt het volgende berekend: (i) de totale gemiddelde dagelijkse duur van de aanvallen (TADDA), verkregen door de totale duur in minuten van aanvallen te delen gedurende een bepaald interval van drie weken (observatieperiode ) door het aantal dagboekdagen; (ii) de gemiddelde duur van een enkele aanval (ADSA), door de totale duur te delen door het aantal aanvallen tijdens de observatieperiode; (iii) de gemiddelde dagelijkse frequentie van de aanvallen (ADFA), door het totale aantal aanvallen gedurende het beschouwde interval (3 weken) te delen door het aantal dagboekdagen; en (iv) de ernst van de aanvallen, gemeten op een visueel analoge schaal; dit wordt de conditiescore van Raynaud (RCS) genoemd en wordt berekend als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse scores gedurende het beschouwde interval (3 weken).