Ensaio de controle randomizado para avaliar a eficácia do tadalafil no fenômeno de Raynaud na esclerodermia

Introdução A síndrome de Raynaud, descrita pela primeira vez por Maurice Raynaud em 1862, é definida como um resfriado episódico ou vasoespasmos isquêmicos desencadeados por estresse emocional das artérias digitais e arteríolas pré-capilares. Esse fenômeno afeta 95% dos pacientes com esclerose sistêmica (EScl) e pode levar a ulcerações superficiais e, em casos graves, até necrose tecidual profunda com gangrena. O fenômeno de Raynaud (PR) é sintoma de uma vasculopatia generalizada na ES, que eventualmente leva a uma arteriopatia fibroproliferativa. A hipertensão arterial pulmonar é uma das muitas sequelas graves desse processo. A terapia não farmacológica inclui evitar temperaturas frias, estresse emocional e fumar. A terapia farmacológica com vasodilatadores, como bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores dos receptores alfa-adrenérgicos ou antagonistas dos receptores da angiotensina II e outros agentes, tem sido utilizada. Os efeitos dos tratamentos, no entanto, muitas vezes são inadequados.1 O sildenafil é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 específica do cGMP. Além de seu efeito estabelecido na disfunção erétil, o sildenafil fornece dilatação microvascular e macrovascular dependente de cGMP e, além disso, recentemente demonstrou exibir efeitos antiproliferativos.2 Existem poucos estudos na literatura sobre a eficácia do sildenafil na doença de Raynaud.3-5 Foi demonstrado por esses estudos e alguns relatos de caso que o sildenafil pode ser útil na FRy. A limitação do sildenafil é seu t1/2 curto (4 horas). Tadalafil é um análogo mais seletivo e de ação mais longa (17 horas) do sildenafil.6 Esses inibidores de PDE 5 demonstraram melhorar a função endotelial em indivíduos diabéticos e vasoespasmo induzido pelo frio.7 É fato bem conhecido que a disfunção endotelial é um dos principais mecanismos patogenéticos da esclerodermia8. Não houve nenhum estudo de controle randomizado sobre a eficácia do tadalafil na PR. Há um estudo que mostrou efeito benéfico do Tadalafil na vasoconstrição induzida pelo frio em pacientes com fenômeno de Raynaud9. Portanto, projetamos este estudo para avaliar o efeito do tadalafil no fenômeno de Raynaud e na disfunção endotelial na esclerodermia. Nossa hipótese é que o tadalafil melhora o fenômeno de Raynaud e a disfunção endotelial em pacientes com esclerodermia e pode atuar como um agente modificador da doença.

Pacientes com esclerodermia sistêmica serão inscritos.

Protocolo do estudo Neste estudo duplo-cego, controlado por placebo, de dose fixa, os pacientes serão designados aleatoriamente para tomar placebo ou 20 mg de tadalafil três vezes por semana durante 6 semanas. Após 6 semanas, um período de lavagem de 2 semanas será observado e, em seguida, os dois grupos serão trocados para receber o outro medicamento. Planejamos a priori incluir 30 pacientes. A medicação concomitante para o tratamento da doença reumática permaneceu inalterada durante todo o estudo. O paciente passará por avaliação clínica e laboratorial quanto a danos em órgãos como rins e pulmões. ECO cardíaco será feito na linha de base para avaliar a função de HAP e VE e repetido no final do estudo. A pressão arterial será registrada em cada visita. Um médico que desconheça o grupo de tratamento registrará a pontuação da pele e o aparecimento de novas úlceras cutâneas. As variáveis ​​de desfecho primário serão frequência e duração dos ataques de Raynaud, evolução das lesões digitais tróficas e alteração na dilatação mediada por fluxo da artéria braquial. A dilatação mediada por fluxo da artéria braquial será feita na linha de base 6 e 12 semanas.

Avaliação clínica Os sintomas do fenômeno de Raynaud serão avaliados por meio de cartões diários. Quando ocorria um ataque, os pacientes registravam imediatamente o evento e sua duração no diário. No final de cada dia, os pacientes deram uma estimativa geral das últimas 24 horas, usando uma pontuação de condição de Raynaud de 10 pontos (0 pontos - o paciente não se sentiu prejudicado pelos ataques de Raynaud; 10 pontos - o paciente se sentiu extremamente prejudicado) validado conforme descrito em outro lugar . A temperatura local será registrada em uma coluna separada no diário diariamente.

Avaliação de úlceras/infartos cutâneos da ponta digital:

O número e a posição das úlceras ou infartos cutâneos da ponta digital em qualquer dedo serão registrados. Dados sobre úlceras e infartos serão coletados.

Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ):

O HAQ é um instrumento autoaplicável que mede a incapacidade física em 8 domínios de função: vestir/arrumar-se, levantar-se, comer, andar, higiene, alcance, preensão e atividade. Uma escala visual analógica (VAS) para dor também faz parte do HAQ. Os resultados para as 8 subescalas, a pontuação composta de incapacidade e a medição da dor são relatados em uma escala de 0-3. O HAQ tem sido amplamente utilizado em estudos de artrite reumatoide e também validado em pacientes com esclerodermia. Os níveis de marcadores solúveis circulantes da função da célula endotelial, incluindo isoformas solúveis de endotelina 1 (ET-1), fator de von Willebrand (vWF) e pró-colágeno tipo I N-terminal propeptídeo (PINP) serão medidos em 0 e 12 semanas Estudantes de Estatística O teste t será aplicado para as variáveis ​​contínuas enquanto o teste do qui-quadrado será aplicado para as variáveis ​​categóricas.

A partir da análise das folhas de registro diário, será calculado: (i) a duração média diária total das crises (TADDA), obtida pela divisão da duração total em minutos das crises durante um determinado intervalo de três semanas (período de observação ) pelo número de dias diários; (ii) a duração média de um único ataque (ADSA), dividindo-se a duração total pelo número de ataques durante o período de observação; (iii) a frequência média diária das crises (ADFA), dividindo-se o número total de crises durante o intervalo considerado (3 semanas) pelo número de dias diários; e (iv) a gravidade das crises, medida em escala visual analógica; isso será denominado escore de condição de Raynaud (RCS) e será calculado como a média aritmética dos escores diários durante o intervalo considerado (3 semanas).