Randomiserat kontrollförsök för att bedöma effekten av tadalafil vid Raynauds fenomen vid sklerodermi

Inledning Raynauds syndrom, som först beskrevs av Maurice Raynaud 1862, definieras som episodisk kyla eller emotionell stressutlöst ischemisk vasospasmer i de digitala artärerna och prekapillära arterioler. Detta fenomen drabbar 95 % av patienterna med systemisk skleros (SScl) och kan leda till ytliga sårbildningar och kan i svåra fall till och med resultera i djupvävnadsnekros med kallbrand. Raynauds fenomen (RP) är ett symptom på en generaliserad vaskulopati i SScl, som så småningom leder till en fibroproliferativ arteriopati. Pulmonell artär hypertoni är en av många allvarliga följdsjukdomar av denna process. Icke-farmakologisk terapi inkluderar undvikande av kalla temperaturer, känslomässig stress och rökning. Farmakologisk terapi med vasodilatorer såsom kalciumkanalblockerare, alfaadrenerga receptorblockerare eller angiotensin II-receptorantagonister och andra medel har använts. Effekterna av behandlingar är dock ofta otillräckliga.1 Sildenafil är en selektiv hämmare av cGMP-specifikt fosfodiesteras typ 5. Förutom sin etablerade effekt vid erektil dysfunktion ger sildenafil cGMP-beroende mikrovaskulär och makrovaskulär utvidgning och har dessutom nyligen visat sig uppvisa antiproliferativa effekter.2 Det finns några studier i litteraturen om effekten av sildenafil vid Raynauds sjukdom.3-5 Det har visats av dessa studier och några fallrapporter att sildenafil kan vara användbart vid RP. Begränsningen för sildenafil är dess korta t1/2 (4 timmar). Tadalafil är mer selektiv och längre verkande (17 timmar) analog av sildenafil.6 Dessa PDE 5-hämmare har visat sig förbättra endotelfunktionen hos diabetiker och förkylningsinducerad vasospasm.7 Det är ett välkänt faktum att endoteldysfunktion är en av de viktigaste patogenetiska mekanismerna vid sklerodermi8. Det har inte gjorts någon randomiserad kontrollstudie om effekten av tadalafil vid RP. Det finns en studie som hade visat gynnsam effekt av Tadalafil vid kylinducerad vasokonstriktion hos patienter med Raynauds fenomen9. Så vi utformade denna studie för att bedöma effekten av tadalafil på Raynauds fenomen och endoteldysfunktion vid sklerodermi. Vi antar att tadalafil förbättrar Raynauds fenomen och endoteldysfunktion hos sklerodermipatienter och kan fungera som ett sjukdomsmodifierande medel.

Patienter med systemisk sklerodermi kommer att registreras.

Studieprotokoll I denna dubbelblinda, placebokontrollerade, fasta dos, kommer studiepatienter att slumpmässigt tilldelas placebo eller 20 mg tadalafil tre gånger i veckan under 6 veckor. Efter 6 veckor kommer en uttvättningsperiod på 2 veckor att observeras och sedan kommer de två grupperna att bytas över för att få det andra läkemedlet. Vi planerade på förhand att inkludera 30 patienter. Den samtidiga medicineringen för behandling av reumatisk sjukdom förblev oförändrad under hela studien. Patienten kommer att genomgå klinisk utvärdering och laboratorieutvärdering för organskador på njure och lungor. ECHO hjärta kommer att göras vid baslinjen för att bedöma PAH- och LV-funktionen och upprepas i slutet av studien. Blodtrycket kommer att registreras vid varje besök. En läkare som inte känner till behandlingsgruppen kommer att registrera hudpoäng och uppkomst av nya hudsår. De primära utfallsvariablerna kommer att vara frekvens och varaktighet av Raynauds attacker, utveckling av trofiska digitala lesioner och förändring i flödesmedierad dilatation av artären brachialis. Flödesmedierad dilatation av brachialisartären kommer att göras vid baseline 6 och 12 veckor.

Klinisk utvärdering Symtom på Raynauds fenomen kommer att bedömas med dagbokskort. När en attack inträffade, registrerade patienterna omedelbart händelsen och dess varaktighet i dagboken. I slutet av varje dag gav patienterna en övergripande uppskattning av de senaste 24 timmarna, med hjälp av ett 10-poängs Raynauds tillståndspoäng (0 poäng - försökspersonen kände sig inte handikappad av Raynauds attacker; 10 poäng - försökspersonen kände sig extremt handikappad) validerad enligt beskrivning på annat ställe . Lokal temperatur kommer att registreras i en separat kolumn i dagboken dagligen.

Bedömning av kutana digitala spetssår/infarkter:

Antalet och positionen för kutana digitala spetssår eller infarkter på ett finger kommer att registreras. Data om både sår och infarkter kommer att samlas in.

Health Assessment Questionnaire (HAQ):

HAQ är ett självadministrativt instrument som mäter fysisk funktionsnedsättning inom 8 funktionsdomäner: påklädning/skötsel, uppresning, ätande, promenader, hygien, räckvidd, grepp och aktivitet. En visuell analog skala (VAS) för smärta är också en del av HAQ. Resultaten för de 8 underskalorna, det sammansatta funktionshinderpoängen och smärtmätningen rapporteras var och en på en 0-3 skala. HAQ har använts flitigt i studier av reumatoid artrit och har även validerats hos patienter med sklerodermi. Nivåer av cirkulerande lösliga markörer för endotelcellfunktion, inklusive lösliga isoformer av endotelin 1 (ET-1), von Willebrand-faktor (vWF) och prokollagen typ I N-terminal propeptid (PINP) kommer att mätas vid 0 och 12 veckor. Statistikstudenter T-test kommer att tillämpas på de kontinuerliga variablerna medan chi square test kommer att tillämpas på kategoriska variabler.

Från en analys av de dagliga registerbladen kommer följande att beräknas: (i) den totala genomsnittliga dagliga varaktigheten av attackerna (TADDA), erhållen genom att dividera den totala varaktigheten i min av attackerna under ett givet treveckorsintervall (observationsperioden) ) med antalet dagboksdagar; (ii) den genomsnittliga varaktigheten av en enskild attack (ADSA), genom att dividera den totala varaktigheten med antalet attacker under observationsperioden. (iii) den genomsnittliga dagliga frekvensen av attackerna (ADFA), genom att dividera det totala antalet attacker under det aktuella intervallet (3 veckor) med antalet dagbokdagar; och (iv) attackernas svårighetsgrad, mätt på en visuell analogisk skala; detta kommer att betecknas som Raynauds tillståndspoäng (RCS) och kommer att beräknas som det aritmetiska medelvärdet av de dagliga poängen under det aktuella intervallet (3 veckor).