Studio di controllo randomizzato per valutare l'efficacia del tadalafil nel fenomeno di Raynaud nella sclerodermia

Introduzione La sindrome di Raynaud, descritta per la prima volta da Maurice Raynaud nel 1862, è definita come vasospasmo ischemico episodico da freddo o da stress emotivo delle arterie digitali e delle arteriole precapillari. Questo fenomeno colpisce il 95% dei pazienti con sclerosi sistemica (SScl) e può portare a ulcerazioni superficiali e nei casi più gravi può anche portare a necrosi dei tessuti profondi con cancrena. Il fenomeno di Raynaud (RP) è sintomo di una vasculopatia generalizzata nella SScl, che alla fine porta ad un'arteriopatia fibroproliferativa. L'ipertensione dell'arteria polmonare è una delle tante gravi sequele di questo processo. La terapia non farmacologica include l'evitamento del freddo, dello stress emotivo e del fumo. È stata utilizzata la terapia farmacologica con vasodilatatori come calcio-antagonisti, bloccanti del recettore alfa-adrenergico o antagonisti del recettore dell'angiotensina II e altri agenti. Gli effetti dei trattamenti, tuttavia, sono spesso inadeguati.1 Il sildenafil è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 specifica del cGMP. Oltre al suo effetto consolidato nella disfunzione erettile, il sildenafil fornisce dilatazione microvascolare e macrovascolare cGMP-dipendente e, inoltre, è stato recentemente dimostrato che mostra effetti antiproliferativi.2 Ci sono alcuni studi in letteratura sull'efficacia del sildenafil nella malattia di Raynaud.3-5 È stato dimostrato da questi studi e da alcuni casi clinici che il sildenafil può essere utile nella RP. La limitazione del sildenafil è il suo breve t1/2 (4 ore). Il tadalafil è un analogo più selettivo e ad azione prolungata (17 ore) del sildenafil.6 È stato dimostrato che questi inibitori della PDE 5 migliorano la funzione endoteliale nei soggetti diabetici e nel vasospasmo indotto dal freddo.7 È noto che la disfunzione endoteliale è uno dei principali meccanismi patogenetici della sclerodermia8. Non è stato condotto alcuno studio di controllo randomizzato sull'efficacia del tadalafil nella RP. C'è uno studio che ha dimostrato l'effetto benefico del tadalafil nella vasocostrizione indotta dal freddo nei pazienti affetti dal fenomeno di Raynaud9. Quindi abbiamo progettato questo studio per valutare l'effetto del tadalafil sul fenomeno di Raynaud e sulla disfunzione endoteliale nella sclerodermia. Ipotizziamo che il tadalafil migliori il fenomeno di Raynaud e la disfunzione endoteliale nei pazienti con sclerodermia e possa agire come agente modificante la malattia.

Saranno arruolati pazienti con sclerodermia sistemica.

Protocollo di studio In questo studio in doppio cieco, controllato con placebo, a dose fissa, i pazienti saranno assegnati in modo casuale a prendere placebo o 20 mg di tadalafil tre volte alla settimana per 6 settimane. Dopo 6 settimane verrà osservato un periodo di wash-out di 2 settimane e quindi i due gruppi verranno scambiati per ricevere l'altro farmaco. Abbiamo programmato a priori di includere 30 pazienti. Il farmaco concomitante per il trattamento della malattia reumatica è rimasto invariato durante l'intero studio. Il paziente sarà sottoposto a valutazione clinica e di laboratorio per danno d'organo per reni e polmoni. Il cuore ECHO verrà eseguito al basale per valutare la funzione PAH e LV e ripetuto alla fine dello studio. La pressione sanguigna verrà registrata ad ogni visita. Un medico ignaro del gruppo di trattamento registrerà il punteggio della pelle e l'aspetto di nuove ulcere cutanee. Le variabili di esito primarie saranno la frequenza e la durata degli attacchi di Raynaud, l'evoluzione delle lesioni trofiche digitali e il cambiamento nella dilatazione flusso-mediata dell'arteria brachiale. La dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale verrà eseguita al basale 6 e 12 settimane.

Valutazione clinica I sintomi del fenomeno di Raynaud saranno valutati mediante schede di diario. Quando si verificava un attacco, i pazienti registravano immediatamente l'evento e la sua durata nel diario. Alla fine di ogni giornata, i pazienti hanno fornito una stima complessiva delle ultime 24 ore, utilizzando un punteggio di condizioni di Raynaud di 10 punti (0 punti - il soggetto non si sentiva handicappato da attacchi di Raynaud; 10 punti - il soggetto si sentiva estremamente handicappato) convalidato come descritto altrove . La temperatura locale verrà registrata giornalmente in una colonna separata nel diario.

Valutazione delle ulcere/infarti dell'apice digitale cutaneo:

Verranno registrati il ​​numero e la posizione delle ulcere o degli infarti della punta digitale cutanea su qualsiasi dito. Verranno raccolti dati sia sulle ulcere che sugli infarti.

Questionario per la valutazione della salute (HAQ):

L'HAQ è uno strumento autosomministrato che misura la disabilità fisica in 8 domini di funzione: vestirsi/toelettarsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere, afferrare e attività. Anche una scala analogica visiva (VAS) per il dolore fa parte dell'HAQ. I risultati per le 8 sottoscale, il punteggio composito di disabilità e la misurazione del dolore sono riportati ciascuno su una scala da 0 a 3. L'HAQ è stato ampiamente utilizzato negli studi sull'artrite reumatoide ed è stato anche convalidato nei pazienti con sclerodermia. I livelli di marcatori circolanti solubili della funzione delle cellule endoteliali, comprese le isoforme solubili dell'endotelina 1 (ET-1), il fattore di von Willebrand (vWF) e il propeptide N-terminale di tipo I del procollagene (PINP) saranno misurati a 0 e 12 settimane Statistiche Studenti Il test T verrà applicato alle variabili continue mentre il test del chi quadrato verrà applicato alle variabili categoriali.

Dall'analisi dei fogli di registrazione giornalieri si calcolerà: (i) la durata totale media giornaliera degli attacchi (TADDA), ottenuta dividendo la durata totale in min degli attacchi durante un dato intervallo di tre settimane (periodo di osservazione ) per il numero di giorni di diario; (ii) la durata media di un singolo attacco (ADSA), dividendo la durata complessiva per il numero di attacchi durante il periodo di osservazione; (iii) la frequenza media giornaliera degli attacchi (ADFA), dividendo il numero totale di attacchi nell'intervallo considerato (3 settimane) per il numero di giorni diario; e (iv) la gravità degli attacchi, misurata su scala analogica visiva; questo sarà denominato punteggio di condizione di Raynaud (RCS) e sarà calcolato come media aritmetica dei punteggi giornalieri durante l'intervallo considerato (3settimane).