Рандомизированное контрольное исследование для оценки эффективности тадалафила при феномене Рейно при склеродермии

Введение Синдром Рейно, впервые описанный Морисом Рейно в 1862 году, определяется как вызванный холодом или эмоциональным стрессом эпизодический ишемический вазоспазм пальцевых артерий и прекапиллярных артериол. Это явление встречается у 95% пациентов с системной склеродермией (СССК) и может привести к поверхностным изъязвлениям, а в тяжелых случаях даже к некрозу глубоких тканей с гангреной. Феномен Рейно (РП) является симптомом генерализованной васкулопатии при ССД, которая в конечном итоге приводит к фибропролиферативной артериопатии. Легочная артериальная гипертензия является одним из многих серьезных последствий этого процесса. Немедикаментозная терапия включает избегание низких температур, эмоционального стресса и курения. Использовалась фармакологическая терапия сосудорасширяющими средствами, такими как блокаторы кальциевых каналов, блокаторы альфа-адренергических рецепторов или антагонисты рецепторов ангиотензина II и другие агенты. Эффекты лечения, однако, часто недостаточны.1 Силденафил является селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 типа. Помимо установленного эффекта при эректильной дисфункции, силденафил обеспечивает цГМФ-зависимую дилатацию микро- и макрососудов, и, кроме того, недавно было показано, что он проявляет антипролиферативные эффекты.2 В литературе имеется несколько исследований эффективности силденафила при болезни Рейно.3-5 Эти исследования и несколько клинических случаев показали, что силденафил может быть полезен при РП. Ограничением силденафила является короткий период полувыведения (t1/2) (4 часа). Тадалафил является более селективным и более длительно действующим (17 часов) аналогом силденафила.6 Было показано, что эти ингибиторы ФДЭ-5 улучшают функцию эндотелия у пациентов с диабетом и вазоспазмом, вызванным холодом. Хорошо известно, что эндотелиальная дисфункция является одним из основных патогенетических механизмов склеродермии8. Рандомизированных контролируемых исследований эффективности тадалафила при РП не проводилось. Есть одно исследование, которое показало благотворное влияние тадалафила на холодовую вазоконстрикцию у пациентов с феноменом Рейно9. Поэтому мы разработали это исследование для оценки влияния тадалафила на феномен Рейно и эндотелиальную дисфункцию при склеродермии. Мы предполагаем, что тадалафил улучшает феномен Рейно и эндотелиальную дисфункцию у пациентов со склеродермией и может действовать как модифицирующее заболевание средство.

В исследование будут включены пациенты с системной склеродермией.

Протокол исследования В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой пациентам будет случайным образом назначено принимать плацебо или 20 мг тадалафила три раза в неделю в течение 6 недель. Через 6 недель будет наблюдаться период вымывания продолжительностью 2 недели, после чего две группы будут переведены на получение другого препарата. Мы заранее планировали включить 30 пациентов. Сопутствующее лечение ревматических заболеваний оставалось неизменным на протяжении всего исследования. Пациент пройдет клиническую и лабораторную оценку повреждения органов почек и легких. ЭХО сердца будет выполнено на исходном уровне для оценки ЛАГ и функции ЛЖ и повторено в конце исследования. Артериальное давление будет регистрироваться при каждом посещении. Врач, не знающий группу лечения, будет записывать оценку состояния кожи и появление новых кожных язв. Первичными исходными переменными будут частота и продолжительность приступов Рейно, эволюция трофических поражений пальцев и изменение опосредованной потоком дилатации плечевой артерии. Опосредованная потоком дилатация плечевой артерии будет выполнена на исходном уровне через 6 и 12 недель.

Клиническая оценка. Симптомы феномена Рейно будут оцениваться по дневниковым картам. При возникновении приступа больные сразу же фиксировали событие и его продолжительность в дневнике. В конце каждого дня пациенты давали общую оценку последних 24 часов, используя 10-балльную оценку состояния Рейно (0 баллов — субъект не чувствовал себя ущербным из-за приступов Рейно; 10 баллов — субъект чувствовал себя крайне ущербным), подтвержденную, как описано в другом месте. . Местная температура будет записываться в отдельной колонке в дневнике ежедневно.

Оценка кожных язв/инфарктов на кончиках пальцев:

Будет записано количество и положение кожных язв кончиков пальцев или инфарктов на любом пальце. Будут собираться данные как о язвах, так и об инфарктах.

Анкета оценки состояния здоровья (HAQ):

HAQ — это инструмент для самостоятельного администрирования, который измеряет физическую инвалидность по 8 функциональным областям: одевание/уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, досягаемость, хватка и активность. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) боли также является частью HAQ. Результаты по 8 субшкалам, суммарному показателю инвалидности и измерению боли представлены по шкале от 0 до 3. HAQ широко использовался в исследованиях ревматоидного артрита, а также был подтвержден у пациентов со склеродермией. Уровни циркулирующих растворимых маркеров функции эндотелиальных клеток, включая растворимые изоформы эндотелина 1 (ET-1), фактор фон Виллебранда (vWF) и N-концевой пропептид проколлагена I типа (PINP), будут измерять через 0 и 12 недель. Тест T будет применяться к непрерывным переменным, тогда как тест хи-квадрат будет применяться к категориальным переменным.

На основе анализа ежедневных регистрационных листов будет рассчитано следующее: (i) общая среднесуточная продолжительность приступов (TADDA), полученная путем деления общей продолжительности приступов в минутах в течение заданного трехнедельного интервала (период наблюдения ) по количеству дней дневника; (ii) среднюю продолжительность одного приступа (ADSA) путем деления общей продолжительности на количество приступов за период наблюдения; (iii) среднесуточная частота приступов (ADFA) путем деления общего количества приступов в течение рассматриваемого интервала (3 недели) на количество дней в дневнике; и (iv) тяжесть приступов, измеренная по визуальной аналоговой шкале; это будет обозначаться оценкой состояния Рейно (RCS) и будет рассчитываться как среднее арифметическое ежедневных оценок в течение рассматриваемого интервала (3 недели).