Randomiseret kontrolforsøg for at vurdere effektiviteten af ​​tadalafil i Raynauds fænomen i sklerodermi

Introduktion Raynauds syndrom, som først blev beskrevet af Maurice Raynaud i 1862, er defineret som episodisk kulde eller følelsesmæssig stress-udløst iskæmiske vasospasmer i de digitale arterier og prækapillære arterioler. Dette fænomen rammer 95 % af patienterne med systemisk sklerose (SScl) og kan føre til overfladiske ulcerationer og kan i alvorlige tilfælde endda resultere i dyb vævsnekrose med koldbrand. Raynauds fænomen (RP) er symptom på en generaliseret vaskulopati i SScl, som i sidste ende fører til en fibroproliferativ arteriopati. Pulmonal arteriehypertension er en af ​​mange alvorlige følgesygdomme af denne proces. Ikke-farmakologisk terapi omfatter undgåelse af kolde temperaturer, følelsesmæssig stress og rygning. Farmakologisk terapi med vasodilatorer såsom calciumkanalblokkere, alfa-adrenerge receptorblokkere eller angiotensin II-receptorantagonister og andre midler er blevet anvendt. Effekter af behandlinger er dog ofte utilstrækkelige.1 Sildenafil er en selektiv hæmmer af cGMP-specifik phosphodiesterase type 5. Udover sin etablerede effekt ved erektil dysfunktion, giver sildenafil cGMP-afhængig mikrovaskulær og makrovaskulær udvidelse og har desuden for nylig vist sig at udvise antiproliferative effekter.2 Der er nogle få undersøgelser i litteraturen om effekten af ​​sildenafil ved Raynauds sygdom.3-5 Det er blevet vist af disse undersøgelser og nogle få case-rapporter, at sildenafil kan være nyttig i RP. Begrænsningen af ​​sildenafil er dens korte t1/2 (4 timer). Tadalafil er mere selektiv og længere virkende (17 timer) analog af sildenafil.6 Disse PDE 5-hæmmere har vist sig at forbedre endotelfunktionen hos diabetikere og kuldeinduceret vasospasme.7 Det er et velkendt faktum, at endoteldysfunktion er en af ​​de vigtigste patogenetiske mekanismer i sklerodermi8. Der har ikke været nogen randomiseret kontrolundersøgelse af tadalafils effekt i RP. Der er en undersøgelse, der havde vist gavnlig effekt af Tadalafil i kuldeinduceret vasokonstriktion hos pateinter med Raynauds fænomen9. Så vi designede denne undersøgelse for at vurdere effekten af ​​tadalafil på Raynauds fænomen og endotel dysfunktion i sklerodermi. Vi antager, at tadalafil forbedrer Raynauds fænomen og endotel dysfunktion hos sklerodermipatienter og kan fungere som et sygdomsmodificerende middel.

Patienter med systemisk sklerodermi vil blive indskrevet.

Undersøgelsesprotokol I denne dobbeltblindede, placebokontrollerede, faste dosis vil undersøgelsespatienter blive tilfældigt tildelt placebo eller 20 mg tadalafil tre gange ugentligt i 6 uger. Efter 6 uger vil en udvaskningsperiode på 2 uger blive observeret, og derefter vil de to grupper blive skiftet til at modtage det andet lægemiddel. Vi planlagde på forhånd at inkludere 30 patienter. Den samtidige medicin til behandling af reumatisk sygdom forblev uændret under hele undersøgelsen. Patienten vil gennemgå klinisk og laboratorieevaluering for organskader på nyre og lunger. ECHO-hjerte udføres ved baseline for at vurdere PAH- og LV-funktionen og gentages ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Blodtrykket vil blive registreret ved hvert besøg. En læge, der ikke er bekendt med behandlingsgruppen, vil registrere hudscore og udseende af nye kutane sår. De primære udfaldsvariabler vil være hyppighed og varighed af Raynauds angreb, udvikling af trofiske digitale læsioner og ændring i flowmedieret dilatation af brachialisarterien. Flowmedieret dilatation af brachialisarterien vil blive udført ved baseline 6 og 12 uger.

Klinisk evaluering Symptomer på Raynauds fænomen vil blive vurderet ved hjælp af dagbogskort. Når et anfald indtraf, registrerede patienterne straks hændelsen og dens varighed i dagbogen. Ved slutningen af ​​hver dag gav patienterne et samlet estimat af de sidste 24 timer ved hjælp af en 10-points Raynauds Condition Score (0 point - forsøgsperson følte sig ikke handicappet af Raynauds-angreb; 10 point - forsøgsperson følte sig ekstremt handicappet) valideret som beskrevet andetsteds . Lokal temperatur vil blive registreret i en separat kolonne i dagbogen dagligt.

Vurdering af kutane digitale spidssår/infarkter:

Antallet og positionen af ​​kutane digitale spidssår eller infarkter på enhver finger vil blive registreret. Data om både sår og infarkter vil blive indsamlet.

Sundhedsvurderingsspørgeskema (HAQ):

HAQ er et selvadministreret instrument, der måler fysisk handicap inden for 8 funktionsdomæner: påklædning/pleje, rejse sig, spise, gå, hygiejne, rækkevidde, greb og aktivitet. En visuel analog skala (VAS) for smerte er også en del af HAQ. Resultaterne for de 8 underskalaer, den sammensatte handicapscore og smertemålingen er hver rapporteret på en 0-3 skala. HAQ er blevet brugt i vid udstrækning i undersøgelser af leddegigt og er også blevet valideret hos patienter med sklerodermi. Niveauer af cirkulerende opløselige markører for endotelcellefunktion, herunder opløselige isoformer af endothelin 1 (ET-1), von Willebrand faktor (vWF) og procollagen type I N-terminalt propeptid (PINP) vil blive målt efter 0 og 12 uger. T-test vil blive anvendt på de kontinuerte variable, mens chi square test vil blive anvendt på kategoriske variable.

Ud fra en analyse af de daglige registreringsark vil følgende blive beregnet: (i) den samlede gennemsnitlige daglige varighed af angrebene (TADDA), opnået ved at dividere den samlede varighed i min af angreb i løbet af et givet tre-ugers interval (observationsperiode) ) efter antallet af dagbogsdage; (ii) den gennemsnitlige varighed af et enkelt angreb (ADSA) ved at dividere den samlede varighed med antallet af angreb i observationsperioden; (iii) den gennemsnitlige daglige frekvens af angrebene (ADFA) ved at dividere det samlede antal angreb i det betragtede interval (3 uger) med antallet af dagbogsdage; og (iv) sværhedsgraden af ​​angrebene, målt på en visuel analog skala; dette vil blive betegnet som Raynauds tilstandsscore (RCS) og vil blive beregnet som det aritmetiske gennemsnit af de daglige scores i det betragtede interval (3 uger).