评估他达拉非在硬皮病雷诺现象中疗效的随机对照试验

简介 雷诺氏综合征由莫里斯·雷诺 (Maurice Raynaud) 于 1862 年首次描述，被定义为偶发性感冒或情绪应激引发的指动脉和毛细血管前小动脉的缺血性血管痉挛。 这种现象影响了 95% 的系统性硬化症 (SSCL) 患者，并可能导致浅表溃疡，严重时甚至会导致深部组织坏死并伴有坏疽。 雷诺现象 (RP) 是 SScl 全身性血管病变的症状，最终导致纤维增生性动脉病。 肺动脉高压是该过程的许多严重后遗症之一。 非药物治疗包括避免低温、情绪压力和吸烟。 已使用血管扩张剂如钙通道阻滞剂、α肾上腺素能受体阻滞剂或血管紧张素II受体拮抗剂和其他药剂的药物治疗。 然而，治疗效果往往不足。 1 西地那非是 cGMP 特异性磷酸二酯酶 5 型的选择性抑制剂。 除了其在勃起功能障碍方面的既定作用外，西地那非还提供 cGMP 依赖性微血管和大血管扩张，此外，最近还显示出抗增殖作用。 2 文献中有一些关于西地那非治疗雷诺氏病疗效的研究。 3-5 这些研究和一些病例报告表明，西地那非可能对 RP 有用。 西地那非的局限性在于其短的 t1/2（4 小时）。 他达拉非是西地那非的选择性更强、作用时间更长（17 小时）的类似物。 6 这些 PDE 5 抑制剂已被证明可以改善糖尿病患者的内皮功能和寒冷引起的血管痉挛。 7 众所周知，内皮功能障碍是硬皮病的主要发病机制之一。 目前还没有关于他达拉非在 RP 中疗效的随机对照试验。 有一项研究表明，他达拉非对雷诺现象患者的冷诱导血管收缩具有有益作用9。 因此我们设计了这项研究来评估他达拉非对硬皮病雷诺现象和内皮功能障碍的影响。 我们假设他达拉非可改善硬皮病患者的雷诺现象和内皮功能障碍，并可作为疾病缓解剂。

将招募全身性硬皮病患者。

研究方案 在这项双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究中，患者将被随机分配接受安慰剂或 20 mg 他达拉非，每周三次，持续 6 周。 6 周后，将观察 2 周的清除期，然后两组将转换为接受另一种药物。 我们事先计划包括 30 名患者。 在整个研究期间，用于治疗风湿病的伴随药物保持不变。 患者将接受肾脏和肺部器官损伤的临床和实验室评估。 ECHO 心脏将在基线进行，以评估 PAH 和 LV 功能，并在研究结束时重复。 每次就诊时都会记录血压。 不知道治疗组的医生将记录皮肤评分和新皮肤溃疡的出现。 主要结果变量将是雷诺氏病发作的频率和持续时间、营养性指病变的演变以及流量介导的肱动脉扩张的变化。 将在第 6 周和第 12 周的基线时进行血流介导的肱动脉扩张术。

雷诺现象的临床评估症状将通过日记卡进行评估。 当发作发生时，患者立即在日记中记录事件及其持续时间。 在每天结束时，患者使用 10 分的雷诺氏状况评分（0 分 - 受试者感觉没有受到雷诺攻击的影响；10 分 - 受试者感觉极度残疾）根据其他地方的描述对过去 24 小时的总体估计进行验证. 当地温度将每天记录在日记的单独栏中。

皮肤指尖溃疡/梗塞的评估：

将记录任何手指上皮肤指端溃疡或梗塞的数量和位置。 将收集溃疡和梗塞的数据。

健康评估问卷 (HAQ)：

HAQ 是一种自我管理的工具，可测量 8 个功能领域的身体残疾：穿衣/梳理、起床、进食、行走、卫生、伸展、抓握和活动。 疼痛视觉模拟量表 (VAS) 也是 HAQ 的一部分。 8 个子量表的结果、综合残疾评分和疼痛测量均以 0-3 的量表报告。 HAQ 已广泛用于类风湿性关节炎的研究，也已在硬皮病患者中得到验证。 内皮细胞功能的循环可溶性标记物的水平，包括内皮素 1 (ET-1)、von Willebrand 因子 (vWF) 和前胶原 I 型 N 末端前肽 (PINP) 的可溶性亚型，将在 0 周和 12 周时测量 Statistics Students T 检验将应用于连续变量，而卡方检验将应用于分类变量。

通过对每日记录表的分析，将计算以下内容：(i) 攻击的总平均每日持续时间 (TADDA)，通过将给定三周时间间隔（观察期）内的攻击总持续时间除以分钟数获得) 按日记天数计算； (ii) 单次攻击的平均持续时间 (ADSA)，用总持续时间除以观察期间的攻击次数； (iii) 攻击的平均每日频率 (ADFA)，用所考虑的时间间隔（3 周）内的攻击总数除以日志天数； (iv) 攻击的严重程度，以视觉类比标度衡量；这将被指定为雷诺氏状况评分 (RCS)，并将计算为所考虑的时间间隔（3 周）内每日评分的算术平均值。