ヒルシュプルング病関連腸炎（HAEC）のプロバイオティクスによる予防

HD の外科的治療後最初の 3 か月間、プロバイオティクスまたはプラセボのいずれかを投与するように患者を無作為化することにより、プロバイオティクスがプルスルー後腸炎のリスクを低下させるという仮説を検証すること。

E.1。 デザイン: この研究は、前向きに実施される、多施設二重盲検の治験薬対プラセボ対照研究です。 これは、HD 患者におけるプロバイオティクスの術後投与が HAEC E.2 の発生の減少につながるという仮説を検証します。 治験薬: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) は小包で提供され、それぞれの小包には 4 株のラクトバチルス (L. カセイ、L.プランタラム、L.アシドフィルス、およびL.デルブリュッキ亜種。 ブルガリクス）、ビフィズス菌（B. longum、L. breve、および B. Infantis）、および Streptococcus salivarius subsp. サーモフィルス（以下、S.サーモフィラスと命名）。 メイズスターチはフィラーとして含まれていました。 プラセボは、トウモロコシデンプ​​ン 3 g を含む同一の袋に入れて提供されました。 VSL#3 とプラセボは毎晩 1 回投与されました。 活性薬物の味と匂いは容易に識別できませんでした。

E.2.1. 治験薬の処方：薬は患者の家族に個別のパケットで届けられます。 家族は、2 オンスのさく乳した母乳または粉ミルクで適切に希釈したプロバイオティクスを投与するように指示されます。

E.2.2. FDA 承認番号: VSL#3 は現在、米国では「医療用食品」であり、FDA の承認は必要ありません。

E.2.3. 医薬品サプライヤー: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft.フロリダ州ローダーデール E.2.4. 投薬のための資金: VSL Pharmaceutical Corporation は、この研究を完了するのに十分な薬とプラセボを寄付すると予想されます。 IRB 承認のための追加資金と、治験薬サービスを介した薬物/プラセボの調剤費用は、VSL 製薬会社から要求されます。

E.2.5. 投与量と頻度: 投与量は患者の体重に基づきます。 5 kg 以上の乳児の場合、VSL#3 1 グラム (3600 億個のバクテリアまたは 4 サシェ) を 3 オンスのさく乳した母乳または粉ミルクに毎日投与します。 体重が 5 kg 未満の患者の場合、毎日 0.5 gm (1,800 億個の細菌または 2 袋) を同量の粉ミルクまたは母乳で摂取します。

E.2.6. プロバイオティクスの開始時期: 乳児が完全な経口摂取に達したら、プロバイオティクス対プラセボを開始します。

E.2.7. 研究期間: プロバイオティクスとプラセボの投与を開始すると、投与は 3 か月間継続されます。 プロバイオティクス投与の終了後、さらに 3 か月間フォローアップを続けます。

E.3. 研究対象者: 研究対象者には、ヒルシュスプルング病の確定的なプルスルーを受けるすべての乳児 (新生児から 1 歳まで) が含まれます。

E.3.1. 研究施設: この研究は、以下を含む 4 つの大規模な小児外科センターで実施されます。

• C.S. モット小児病院、アナーバー、ミシガン州、米国
• チルドレンズ ホスピタル オブ バッファロー、バッファロー、ニューヨーク、米国
• ホスピタル フォー シック キッズ、トロント、オンタリオ、カナダ
• タンタ大学、タンタ、エジプト

また、この研究には HD と診断されたすべての小児患者が含まれ、決定的なプルスルー手順が行われます。 これらの各サイトには、第 4 次レベルの小児外科治療が含まれており、毎年多数の HD 患者を治療しています。 タンタ大学の主な利点は、この病院グループが年間ベースで他のサイトよりも 3 倍多くの HD 患者を治療しており、HAEC の研究に関心を持つ非常に意欲的なスタッフがいるということです。

E.3.2. 患者募集の方法：各サイトの研究コーディネーター、共同研究者、および協力者は、ユニットで働くスタッフ医師、トレーニングフェロー、ハウスオフィサー、および看護師を含む新生児スタッフの研究オリエンテーションを実施します。 これらのオリエンテーションは、研究の潜在的な候補者についてスタッフに警告するのに役立ちます。 さらに、研究コーディネーターは、潜在的な候補者の新生児集中治療室への新しい入院を毎日チェックします。 親/保護者に同意し、研究の注文書を作成するのは、研究コーディネーターの責任です。 特定の性別、人種、民族的背景を優先することはありません。

E.3.3. 無作為化: 試験は二重盲検試験であり、無作為化は病院の薬剤師によって行われます。病院の薬剤師は、患者 ID に関連する特別なコードで薬をコーディングした後、患者に薬を調剤する責任を負い、記録は薬剤師に保管されます。研究の終わりまで。 医師およびその他の介護者は、誰がプラセボまたは治験薬を投与されているかについて盲検化されます。 治験薬サービス (ま​​たは同様のサービス) の薬剤師のみが割り当てを認識します。 各患者は、患者を識別する研究番号を受け取ります。 この番号により、機密保持が可能になると同時に、必要に応じて各センターの主任研究者による患者の識別が可能になります。

E.3.4.薬物/プラセボ分布のメカニズム: 各参加センターでこの研究に登録される予定の患者数は、センターの以前の記録に従って計算されています。 この番号に従って、薬物/プラセボの配布が行われます。 研究の盲検化と薬の配布の責任者は各センターの薬剤師であり、研究の終了時を除いて破られないように各患者のコードを保持します。 薬剤師はまた、毎月の備品として患者に薬とプラセボのパケットを調剤する責任があり、患者の保護者に新しい薬を受け取る前に空のパックを持ってくるように通知して、患者の研究へのコンプライアンスを確保する必要があります.

E.3.5. 登録後のプロトコルからの削除: すべての患者は治療を意図したものとして扱われますが、医師はいくつかの理由でプロトコルから乳児を削除する場合があります。 第二に、研究プロトコルへの参加が子供の害を元に戻すことにつながる可能性があるというのが世話をする医師の意見である場合.

E.3.6. 患者ケアの均一性に関するガイドライン: これらの研究は複数のサイトで実施されるため、各サイトで一連のガイドラインに従う必要があります。 研究を開始する前に、治験責任医師とその研究モニターが集まり、登録基準、症例報告書 (CRF、付録 I を参照)、および乳児のプロバイオティクス投与とモニタリングの実施に関するプロトコルのレビューについて話し合います。 上記の治療仕様は、最終的なガイドラインの概要として役立ちます。 最後に、HAEC の定義に関する確固たる合意が確立されます。

E.3.7. モニタリング: 各サイトは、プロトコルの遵守と有害事象 (AE、付録 II を参照) の発生について、データ収集と乳児のモニタリングを担当する研究モニターを指定します。 研究モニターは、データ収集と分析のためのデータ送信を担当します。 彼/彼女はまた、治験責任医師およびそれぞれの IRB に有害事象を通知する責任があります。 この研究の実施に関連すると考えられる有害事象または重大な有害事象 (SAE) が発生した場合、48 時間以内に IRB および他のすべての研究者に報告する責任があります。 同様の時期に、FDA への報告が行われる予定です。 各 IRB および FDA へのすべての AE の年次報告が行われます。

E.3.8. 安全性と規制の問題: 各参加機関から IRB の完全な承認が得られ、IRB は多施設設計と他の参加サイトの名前を通知されます。

E.3.9.得られたデータ:

E.4.0。 一次結果の測定: 一次結果の測定は、ヒルシュスプルング関連腸炎 (HAEC) の診断になります。

HAEC の臨床エピソードの重症度は、次のように確立された臨床等級システムに従って 3 つの等級に層別化されます (11)。

グレード I: 軽度の爆発的な下痢、軽度から中等度の腹部膨満、重大な全身症状 (発熱、食欲不振、体重減少、頻脈) なし。

グレード II: 中等度の爆発的な下痢、軽度から中等度の全身症状を伴う中度から重度の腹部膨満。

グレード III: 爆発的な下痢、著しい腹部膨満、ショック、または切迫したショック。

E.4.1. 二次結果の測定: 二次結果の測定は、試験患者の便中の MUC-2 および MUC-3 発現タンパク質の発現を測定することです。

ムチンは、前述のように糞便標本の修正されたウェスタン イムノブロット法を使用して検出されます。

最後に、予定外の診療所訪問または緊急訪問の数、排便パターン、およびプロバイオティクス治療群とプラセボ群の成長曲線を調べることにより、HD におけるプロバイオティクスの追加の臨床的利点があるかどうかを関連付けようとします。