Probiotische Prophylaxe der Morbus Hirschsprung-assoziierten Enterokolitis (HAEC)

Es sollte die Hypothese getestet werden, dass Probiotika das Risiko einer Post-Pull-Through-Enterokolitis verringern, indem Patienten in den ersten 3 Monaten nach der chirurgischen Behandlung der Huntington-Krankheit entweder Probiotika oder Placebo erhielten.

E.1. Design: Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektiv durchgeführte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studienmedikation im Vergleich zu Placebo. Es wird die Hypothese testen, dass die postoperative Verabreichung von Probiotika bei Huntington-Patienten zu einer Verringerung des Auftretens von HAEC E.2 führen wird. Studienmedikation: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) wurde in Packungen bereitgestellt, von denen jede 900 Milliarden lebensfähige lyophilisierte Bakterien von 4 Lactobacillus-Stämmen (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus und L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 Stämme von Bifidobacterium (B. longum, L. breve und B. infantis) und 1 Stamm von Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (im Folgenden als S. thermophilus bezeichnet). Als Füllstoff war Maisstärke enthalten. Placebo wurde in identischen Beuteln bereitgestellt, die 3 g Maisstärke enthielten. VSL#3 und Placebo wurden einmal jede Nacht verabreicht. Geschmack und Geruch der Wirkstoffe waren nicht ohne weiteres erkennbar.

E.2.1. Formulierung des Studienmedikaments: Das Medikament wird in Einzelpackungen an die Familien der Patienten geliefert. Die Familien werden angewiesen, das Probiotikum entsprechend verdünnt in 2 Unzen entweder abgepumpter Muttermilch oder Formel zu verabreichen.

E.2.2. FDA-Zulassungsnummer: VSL#3 ist jetzt ein „medizinisches Lebensmittel“ in den USA und benötigt keine FDA-Zulassung.

E.2.3. Arzneimittellieferanten: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4. Mittel für Medikamente: Es wird erwartet, dass die VSL Pharmaceutical Corporation ausreichend Medikamente und Placebo für den Abschluss dieser Studie spenden wird. Zusätzliche Mittel für die IRB-Zulassung und Kosten für die Abgabe von Arzneimitteln/Placebos über den Investigational Drug Service werden von der VSL Pharmaceutical Corporation beantragt.

E.2.5. Dosierung und Häufigkeit: Die Dosierung richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Säuglingen ab 5 kg wird täglich ein Gramm (360 Milliarden Bakterien oder 4 Beutel) VSL#3 in 3 Unzen entweder abgepumpter Muttermilch oder Flaschennahrung verabreicht. Für Patienten unter 5 kg 0,5 g (180 Milliarden Bakterien oder 2 Beutel) täglich in der gleichen Menge Säuglingsnahrung oder Muttermilch.

E.2.6. Zeitpunkt des Beginns der Probiotika: Probiotika vs. Placebo beginnen, sobald der Säugling die vollständige orale Nahrungsaufnahme erreicht hat.

E.2.7. Dauer der Studie: Nach Beginn der Probiotika- vs. Placebo-Verabreichung wird die Verabreichung für 3 Monate fortgesetzt. Die Nachbeobachtung wird für einen weiteren Zeitraum von 3 Monaten nach Beendigung der probiotischen Verabreichung fortgesetzt.

E.3. Studienpopulation: Zu den Studienkandidaten gehören alle Säuglinge (Neugeborene bis 1 Jahr), die sich einem definitiven Durchbruch der Hirschsprung-Krankheit unterziehen.

E.3.1. Studienzentren: Diese Studie wird in vier großen kinderchirurgischen Zentren durchgeführt, darunter:

• C. S. Mott Kinderkrankenhaus, Ann Arbor, Michigan, USA
• Kinderkrankenhaus von Buffalo, Buffalo, New York, USA
• Krankenhaus für kranke Kinder, Toronto, Ontario, Kanada
• Tanta University, Tanta, Ägypten

Und die Studie wird alle pädiatrischen Patienten einschließen, bei denen die Huntington-Krankheit diagnostiziert wurde, und sie werden einem definitiven Pullthrough-Verfahren unterzogen. Jeder dieser Standorte verfügt über eine quartäre pädiatrische chirurgische Versorgung und behandelt jährlich eine große Anzahl von Patienten mit Huntington. Der Hauptvorteil der Tanta University besteht darin, dass diese Krankenhausgruppe jährlich dreimal mehr Huntington-Patienten behandelt als die anderen Standorte und über sehr hochmotivierte Mitarbeiter mit Forschungsinteressen an HAEC verfügt.

E.3.2. Methode der Patientenrekrutierung: Der Studienkoordinator, Mitforscher und Mitarbeiter an jedem Standort führt Studienorientierungen für das Neugeborenenpersonal durch, zu dem Personalärzte, Schulungsstipendiaten, Hausangestellte und Krankenschwestern gehören, die in der Abteilung arbeiten. Diese Orientierungshilfen helfen den Mitarbeitern, potenzielle Kandidaten für die Studie zu erkennen. Darüber hinaus wird der Studienkoordinator jeden Tag nach Neuaufnahmen auf der neonatologischen Intensivstation für potenzielle Kandidaten suchen. Es liegt in der Verantwortung des Studienkoordinators, den Eltern/Erziehungsberechtigten zuzustimmen und Anweisungen für die Studie zu schreiben. Es wird keine Präferenz für ein bestimmtes Geschlecht, eine bestimmte Rasse oder einen ethnischen Hintergrund gegeben.

E.3.3. Randomisierung: Die Studie ist eine doppelblinde Studie und die Randomisierung wird vom Krankenhausapotheker durchgeführt, der für die Abgabe des Medikaments an die Patienten verantwortlich ist, nachdem er es mit einem speziellen Code in Bezug auf die Patienten-ID codiert hat und die Aufzeichnungen beim Apotheker aufbewahrt werden bis zum Ende des Studiums. Ärzte und andere Betreuer werden nicht darüber informiert, wer Placebo oder das Studienmedikament erhält. Nur der Apotheker des Investigational Drug Service (oder eines ähnlichen Dienstes) ist über die Zuordnung informiert. Jeder Patient erhält eine Studiennummer, die den Patienten identifiziert. Die Nummer dient der Vertraulichkeit und ermöglicht gleichzeitig die Identifizierung des Patienten durch den leitenden Prüfarzt in jedem Zentrum, falls dies erforderlich sein sollte.

E.3.4.Mechanismen der Arzneimittel-/Placebo-Verteilung: Die erwartete Anzahl von Patienten, die in jedem teilnehmenden Zentrum in diese Studie aufgenommen werden, wurde gemäß früheren Aufzeichnungen des Zentrums berechnet. Anhand dieser Zahl erfolgt die Medikamenten-/Placeboverteilung. Die verantwortliche Gruppe für die Blindheit der Studie und die Verteilung des Medikaments ist der Apotheker in jedem Zentrum, und er/sie führt Codes für jeden Patienten, die nur am Ende der Studie geknackt werden dürfen. Der Apotheker ist auch für die Ausgabe der Arzneimittel- und Placebopackungen an die Patienten als monatliche Versorgung verantwortlich und sollte den Patientenvormund informieren, dass er die leeren Packungen mitbringen soll, bevor er das neue Medikament erhält, um sicherzustellen, dass die Patienten an der Studie teilnehmen.

E.3.5. Ausschluss aus dem Studienplan nach der Registrierung: Obwohl alle Patienten als Behandlungsabsicht behandelt werden, können Ärzte Säuglinge aus einer Reihe von Gründen aus dem Studienplan ausschließen: Erstens, wenn ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter den Studienabbruch beantragt und diesem nachgekommen wird. Zweitens, wenn der betreuende Arzt der Meinung ist, dass die Teilnahme am Studienprotokoll dazu führen kann, dass der Schaden des Kindes rückgängig gemacht wird.

E.3.6. Richtlinien für eine einheitliche Patientenversorgung: Da diese Studien an mehreren Standorten durchgeführt werden, muss jeder Standort eine Reihe von Richtlinien befolgen. Vor Beginn der Studie treffen sich die Prüfärzte und ihr Studienmonitor und besprechen die Aufnahmekriterien, Fallberichtsformulare (CRF, siehe Anhang I) und Überprüfungsprotokolle für die Durchführung der Verabreichung von Probiotika und die Überwachung von Säuglingen. Die oben aufgeführten Behandlungsspezifikationen dienen als Anhaltspunkt für endgültige Richtlinien. Schließlich wird eine feste Vereinbarung über die Definition von HAEC getroffen.

E.3.7. Überwachung: Jeder Standort bestimmt einen Studienmonitor, der für die Datenerhebung und Überwachung der Säuglinge auf Einhaltung des Protokolls und die Entwicklung unerwünschter Ereignisse (AEs, siehe Anhang II) verantwortlich ist. Der Studienmonitor ist für die Datenübertragung zur Datenerhebung und -analyse verantwortlich. Er/sie ist auch dafür verantwortlich, den Prüfarzt und die jeweiligen IRBs über unerwünschte Ereignisse zu informieren. Wenn ein unerwünschtes Ereignis auftritt, von dem angenommen wird, dass es mit der Leistung dieser Studie zusammenhängt, oder ein signifikantes unerwünschtes Ereignis (SAE), sind sie dafür verantwortlich, dies innerhalb von 48 Stunden sowohl ihrem IRB als auch allen anderen Prüfärzten zu melden. In ähnlicher Zeit wird ein Bericht an die FDA erfolgen. Es erfolgt eine jährliche Berichterstattung aller UE an jedes IRB und die FDA.

E.3.8. Sicherheits- und Regulierungsfragen: Es wird eine vollständige IRB-Genehmigung von jeder teilnehmenden Institution eingeholt, und das IRB wird über das multizentrische Design sowie die Namen anderer teilnehmender Standorte informiert.

E.3.9. Erhaltene Daten:

E.4.0. Primärer Endpunkt: Der primäre Endpunkt ist die Diagnose einer Hirschsprung-assoziierten Enterokolitis (HAEC).

Der Schweregrad klinischer Episoden von HAEC wird gemäß dem etablierten klinischen Einstufungssystem wie folgt in drei Grade stratifiziert (11):

Grad I: leichter explosiver Durchfall, leichte bis mittelschwere Bauchblähung, keine signifikanten systemischen Manifestationen (Fieber, Anorexie, Gewichtsverlust, Tachykardie).

Grad II: mäßiger explosiver Durchfall, mäßige bis schwere Bauchdehnung in Verbindung mit leichten bis mäßigen systemischen Manifestationen.

Grad III: Explosiver Durchfall, ausgeprägte abdominale Blähungen, Schock oder drohender Schock.

E.4.1. Sekundäre Ergebnismessungen: Sekundäre Ergebnismessungen bestehen darin, die Expression von MUC-2- und MUC-3-exprimierten Proteinen im Stuhl von Studienpatienten zu messen.

Mucine werden unter Verwendung einer modifizierten Western-Immunoblot-Technik von Stuhlproben, wie zuvor beschrieben, nachgewiesen.

Schließlich werden wir versuchen zu korrelieren, ob es zusätzliche klinische Vorteile von Probiotika bei der Huntington-Krankheit gibt, indem wir die Anzahl der außerplanmäßigen Klinikbesuche oder Notfallbesuche, das Stuhlmuster und die Wachstumskurve in der mit Probiotika behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe untersuchen.