Hirschprungin tautiin liittyvän enterokoliitin (HAEC) probioottinen ehkäisy

Testaakseen hypoteesia, jonka mukaan probiootit vähentävät jälkeisen pull-through enterokoliitin riskiä satunnaisttamalla potilaat saamaan joko probiootteja tai lumelääkettä ensimmäisten kolmen kuukauden aikana HD:n kirurgisen hoidon jälkeen.

E.1. Suunnittelu: Tämä tutkimus on prospektiivinen, monikeskus, kaksoissokkoutettu tutkimuslääke vs. lumekontrolloitu tutkimus. Se testaa hypoteesia, jonka mukaan probioottien postoperatiivinen anto HD-potilaille johtaa HAEC E.2:n esiintymisen vähenemiseen. Tutkimuslääke: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) toimitettiin pakkauksissa, joista jokainen sisälsi 900 miljardia elinkelpoista lyofilisoitua bakteeria neljästä Lactobacillus-kannasta (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus ja L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 Bifidobacterium-kantaa (B. longum, L. breve ja B. infantis) ja 1 Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (jäljempänä S. thermophilus). Maissitärkkelystä lisättiin täyteaineena. Plaseboa toimitettiin identtisissä pusseissa, jotka sisälsivät 3 g maissitärkkelystä. VSL#3 ja lumelääke annettiin kerran joka yö. Aktiivisten lääkkeiden maku ja haju eivät olleet helposti tunnistettavissa.

E.2.1. Tutkimuslääkkeen formulaatio: Lääke toimitetaan potilaan perheille yksittäisissä paketeissa. Perheitä neuvotaan antamaan probiootti asianmukaisesti laimennettuna 2 unssiin joko ilmennettyä äidinmaitoa tai korviketta.

E.2.2. FDA:n hyväksyntänumero: VSL#3 on nyt "lääkeruoka" Yhdysvalloissa, eikä se tarvitse FDA:n hyväksyntää.

E.2.3. Lääketoimittajat: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4. Lääkitysvarat: VSL Pharmaceutical Corporationin odotetaan lahjoittavan riittävästi lääkettä ja lumelääkettä tämän tutkimuksen loppuun saattamiseksi. VSL Pharmaceutical Corporationilta pyydetään lisävaroja IRB-hyväksyntään ja lääkkeen/plasebon jakelusta Investigational Drug Servicen kautta.

E.2.5. Annostelu ja tiheys: Annostus perustuu potilaan painoon. Niille vauvoille, jotka painavat vähintään 5 kg, yksi gramma (360 miljardia bakteeria tai 4 pussia) VSL#3:a annetaan 3 unssiin joko lypsettyä rintamaitoa tai korviketta päivittäin. Alle 5 kg painaville potilaille 0,5 g (180 miljardia bakteeria tai 2 pussia) päivässä samassa määrässä korviketta tai rintamaitoa.

E.2.6. Probioottien aloitusaika: Probiootti vs. lumelääke alkaa, kun vauva on saavuttanut täyden oraalisen ruokinnan.

E.2.7. Tutkimuksen kesto: Probioottien vs. lumelääkettä aloitettaessa antoa jatketaan 3 kuukautta. Seuranta jatkuu vielä 3 kuukauden ajan probioottihoidon lopettamisen jälkeen.

E.3. Tutkimuspopulaatio: Tutkimusehdokkaisiin kuuluvat kaikki vauvat (vastasyntyneistä 1-vuotiaisiin), jotka käyvät läpi lopullisen Hirschsprungin taudin läpimurron.

E.3.1. Tutkimuspaikat: Tämä tutkimus suoritetaan neljässä suuressa lastenkirurgiakeskuksessa, mukaan lukien:

• C.S. Mott Children's Hospital, Ann Arbor, Michigan, USA
• Buffalon lastensairaala, Buffalo, New York, Yhdysvallat
• Sairaala sairaille lapsille, Toronto, Ontario, Kanada
• Tanta University, Tanta, Egypti

Ja tutkimukseen osallistuvat kaikki lapsipotilaat, joilla on diagnosoitu HD-tauti, ja heille tehdään lopullinen läpivientimenettely. Jokainen näistä paikoista sisältää neljännestason lastenkirurgista hoitoa, ja siellä hoidetaan vuosittain suuri määrä HD-potilaita. Tanta-yliopiston tärkein etu on, että tämä sairaalaryhmä hoitaa vuosittain kolme kertaa enemmän HD-potilaita kuin muut toimipaikat, ja sillä on erittäin motivoitunut henkilökunta, joka on kiinnostunut HAEC-tutkimuksesta.

E.3.2. Potilaiden rekrytointimenetelmä: Tutkimuskoordinaattori, apututkija ja yhteistyökumppani kussakin paikassa ohjaavat vastasyntyneiden henkilökunnalle opinto-opastuksia, joihin kuuluu yksikössä työskenteleviä lääkäreitä, kouluttajia, kotivirkailijoita ja sairaanhoitajia. Nämä ohjeet auttavat varoittamaan henkilöstöä siitä, ketkä ovat mahdollisia tutkimukseen osallistuvia ehdokkaita. Lisäksi tutkimuskoordinaattori tarkastaa joka päivä uusia vastaanottoja vastasyntyneiden teho-osastolle mahdollisille ehdokkaille. Tutkimuskoordinaattorin vastuulla on antaa vanhemman/huoltajan suostumus ja kirjoittaa tilaukset tutkimukseen. Tiettyä sukupuolta, rotua tai etnistä taustaa ei anneta etusijalle.

E.3.3. Satunnaistaminen: Tutkimus on kaksoissokkotutkimus ja satunnaistuksen suorittaa sairaalan apteekkihenkilökunta, joka vastaa lääkkeen jakamisesta potilaille sen jälkeen, kun se on koodattu erityisellä potilastunnukseen liittyvällä koodilla ja asiakirjat säilytetään apteekissa. tutkimuksen loppuun asti. Lääkärit ja muut omaishoitajat ovat sokeita sen suhteen, kuka saa lumelääkettä tai tutkimuslääkettä. Vain Tutkimuslääkepalvelun (tai vastaavan palvelun) apteekki on tietoinen toimeksiannosta. Jokainen potilas saa tutkimusnumeron, joka tunnistaa potilaan. Numero mahdollistaa luottamuksellisuuden ja mahdollistaa samalla potilaan tunnistamisen kunkin keskuksen päätutkijan toimesta, jos se on tarpeen.

E.3.4.Lääke-/plasebo-jakelumekanismit: Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden arvioitu määrä kussakin osallistuvassa keskuksessa on laskettu keskuksen aikaisempien tietojen perusteella. Tämän numeron mukaan lääke/plasebo-jakelu suoritetaan. Tutkimuksen sokeuttamisesta ja lääkkeen jakelusta vastaava ryhmä on kunkin keskuksen apteekkihenkilö, joka säilyttää jokaisen potilaan koodit, joita ei saa rikkoa paitsi tutkimuksen lopussa. Apteekki on myös vastuussa lääke- ja lumelääkepakkausten jakamisesta potilaille kuukausittain ja hänen tulee ilmoittaa potilaan huoltajalle, että tyhjät pakkaukset tuodaan ennen uuden lääkkeen vastaanottamista varmistaakseen, että potilaat suostuvat tutkimukseen.

E.3.5. Protokollasta poistaminen ilmoittautumisen jälkeen: Vaikka kaikkia potilaita kohdellaan hoitotarkoituksena, lääkärit voivat poistaa pikkulapsia tutkimussuunnitelmasta useista syistä: Ensinnäkin, jos vanhempi tai huoltaja pyytää tutkimuksen peruuttamista, ja tätä kunnioitetaan. Toiseksi, jos hoitava lääkäri katsoo, että tutkimussuunnitelmaan osallistuminen voi johtaa lapsen vahingoittamiseen.

E.3.6. Potilaan hoidon yhtenäisyyttä koskevat ohjeet: Koska nämä tutkimukset suoritetaan useissa paikoissa, jokaisen paikan on noudatettava useita ohjeita. Ennen tutkimuksen aloittamista tutkijat ja heidän tutkimusmonitorinsa tapaavat ja keskustelevat ilmoittautumiskriteereistä, tapausraporttilomakkeista (CRF, katso liite I) ja tarkasteluprotokollat ​​probioottien antamisesta ja pikkulasten seurannasta. Yllä luetellut hoitospesifikaatiot toimivat ääriviivana lopullisille ohjeille. Lopuksi päästään vakaaseen sopimukseen HAEC:n määritelmästä.

E.3.7. Seuranta: Kukin paikka määrittelee tutkimusmonitorin, joka on vastuussa tiedonkeruusta ja imeväisten seurannasta protokollan noudattamisen ja haittatapahtumien kehittymisen varalta (AE, katso liite II). Tutkimusmonitori vastaa tiedon siirtämisestä tiedon keräämistä ja analysointia varten. Hän on myös vastuussa epätoivotuista tapahtumista ilmoittamisesta tutkijalle ja vastaaville IRB:ille. Jos havaitaan haittatapahtuma, jonka uskotaan liittyvän tämän tutkimuksen suoritukseen tai merkittävään haittatapahtumaan (SAE), he ovat vastuussa raportoimaan siitä 48 tunnin kuluessa sekä IRB:lleen että kaikille muille tutkijoille. Samaan aikaan tehdään raportti FDA:lle. Kaikista haittavaikutuksista raportoidaan vuosittain jokaiselle IRB:lle ja FDA:lle.

E.3.8. Turvallisuus- ja sääntelykysymykset: Jokaisen osallistuvan laitoksen täysi IRB-hyväksyntä saavutetaan, ja IRB:lle tiedotetaan monikeskuksen suunnittelusta sekä muiden osallistuvien toimipaikkojen nimestä.

E.3.9. Saadut tiedot:

E.4.0. Ensisijainen tulosmittaus: Ensisijainen tulosmitta on Hirschsprungiin liittyvän enterokoliitin (HAEC) diagnoosi.

HAEC:n kliinisten jaksojen vakavuus jaetaan kolmeen asteeseen vakiintuneen kliinisen luokitusjärjestelmän mukaisesti seuraavasti (11):

Aste I: lievä räjähdysmäinen ripuli, lievä tai kohtalainen vatsan turvotus, ei merkittäviä systeemisiä oireita (kuume, anoreksia, laihtuminen, takykardia).

Aste II: kohtalainen räjähdysmäinen ripuli, kohtalainen tai vaikea vatsan turvotus, johon liittyy lieviä tai kohtalaisia ​​systeemisiä oireita.

Aste III: räjähtävä ripuli, huomattava vatsan turvotus, sokki tai uhkaava shokki.

E.4.1. Toissijaiset tulosmittaukset: Toissijaiset tulosmittaukset ovat MUC-2:n ja MUC-3:n ilmentämien proteiinien ilmentymisen mittaaminen tutkimuspotilaiden ulosteessa.

Musiinit havaitaan käyttämällä modifioitua Western-immunoblot-tekniikkaa ulostenäytteistä, kuten aiemmin on kuvattu.

Lopuksi yritämme korreloida probioottien kliinisiä lisähyötyjä HD:ssä tutkimalla suunnittelemattomien klinikkakäyntien tai hätäkäyntien määrää, ulostemallia ja kasvukäyrää probiootilla hoidetussa ryhmässä plaseboryhmään verrattuna.