히르슈프룽병 관련 장염(HAEC)의 생균제 예방

프로바이오틱스가 헌팅턴병에 대한 외과적 치료 후 첫 3개월 동안 프로바이오틱스 또는 위약을 받도록 환자를 무작위화하여 후유장결장염의 위험을 감소시킬 것이라는 가설을 테스트합니다.

E.1. 설계: 이 연구는 전향적으로 수행되는 다기관, 이중 맹검, 연구 약물 대 위약 대조 연구입니다. HD 환자의 수술 후 프로바이오틱스 투여가 HAEC E.2 발생 감소로 이어질 것이라는 가설을 테스트할 것입니다. 연구 약물: VSL#3(VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL)은 패킷으로 제공되었으며, 각 패킷에는 락토바실러스(L. casei, L. plantarum, L. acidophilus 및 L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 비피도박테리움(B. longum, L. breve 및 B. infantis), Streptococcus salivarius subsp. thermophilus(이하 S. thermophilus로 지정). 옥수수 전분이 필러로 포함되었습니다. 위약은 3g의 옥수수 전분을 함유하는 동일한 백에 제공되었습니다. VSL#3 및 위약을 매일 밤 1회 투여하였다. 활성 약물의 맛과 냄새는 쉽게 식별할 수 없었습니다.

E.2.1. 연구 약물의 제형: 약물은 개별 패킷으로 환자의 가족에게 전달됩니다. 유축 모유나 분유 2온스에 적절하게 희석하여 프로바이오틱스를 투여하도록 가족에게 지시합니다.

E.2.2. FDA 승인 번호: VSL#3은 현재 미국에서 "의료 식품"이며 FDA 승인이 필요하지 않습니다.

E.2.3. 의약품 공급업체: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4.약물 기금: VSL 제약 회사는 이 연구를 완료하기 위해 충분한 약과 위약을 기부할 것으로 예상됩니다. IRB 승인을 위한 추가 자금과 Investigational Drug Service를 통한 약물/위약 조제 비용은 VSL Pharmaceutical Corporation에 요청합니다.

E.2.5. 투약 및 빈도: 투약은 환자의 체중을 기준으로 합니다. 5kg 이상의 영아의 경우 VSL#3 1g(3600억 박테리아 또는 4포)을 매일 짜낸 모유 또는 분유 3온스에 투여합니다. 5kg 미만 환자의 경우 매일 같은 양의 분유 또는 모유에 0.5gm(1800억 박테리아 또는 2포).

E.2.6. 프로바이오틱스 시작 시간: 프로바이오틱스 대 위약은 영아가 완전 구강 수유에 도달하면 시작됩니다.

E.2.7. 연구 기간: 프로바이오틱스 대 위약 투여 시작 시 투여는 3개월 동안 계속됩니다. 후속 조치는 프로바이오틱스 투여 종료 후 추가 3개월 동안 계속됩니다.

E.3. 연구 모집단: 연구 후보에는 Hirschsprung 질병에 대한 결정적인 풀스루를 겪는 모든 영아(신생아부터 1세까지)가 포함됩니다.

E.3.1. 연구 장소: 이 연구는 다음을 포함한 4개의 대형 소아 수술 센터에서 수행됩니다.

• C.S. Mott Children's Hospital, 앤아버, 미시간, 미국
• 버팔로 어린이 병원, 버팔로, 뉴욕, 미국
• 아픈 아이들을 위한 병원, 토론토, 온타리오, 캐나다
• 탄타 대학, 탄타, 이집트

그리고 이 연구에는 헌팅턴병 진단을 받은 모든 소아 환자가 포함될 것이며 최종 풀스루 절차를 받게 될 것입니다. 이러한 각 사이트에는 4기 수준의 소아 외과 치료가 포함되어 있으며 매년 많은 수의 HD 환자를 치료합니다. Tanta University의 주요 이점은 이 병원 그룹이 다른 사이트보다 연간 기준으로 3배 더 많은 HD 환자를 치료하고 HAEC에 대한 연구 관심을 가진 매우 동기 부여된 직원을 보유하고 있다는 것입니다.

E.3.2. 환자 모집 방법: 각 현장의 연구 코디네이터, 공동 조사자 및 공동 작업자는 부서에서 근무하는 직원 의사, 훈련 동료, 하우스 임원 및 간호사를 포함하는 신생아 직원을 위한 연구 오리엔테이션을 실시합니다. 이러한 오리엔테이션은 누가 잠재적인 연구 후보자인지 직원에게 알리는 데 도움이 됩니다. 또한 연구 코디네이터는 신생아 집중 치료실에 잠재적인 후보자를 위한 신규 입원이 있는지 매일 확인합니다. 학부모/보호자의 동의와 연구 지시서 작성은 연구 코디네이터의 책임입니다. 특정 성별, 인종 또는 민족적 배경에 대한 우선권은 주어지지 않습니다.

E.3.3. 무작위배정: 연구는 이중 맹검 연구로 무작위배정은 환자 ID와 관련된 특수 코드로 코딩한 후 환자에게 약물을 투여할 책임이 있는 병원 약사에 의해 수행되며 기록은 약사에게 보관됩니다. 연구가 끝날 때까지. 의사 및 기타 간병인은 위약 또는 연구 약물을 받는 사람에 대해 눈이 멀게 됩니다. Investigational Drug Service(또는 유사한 서비스)의 약사만이 할당을 알 수 있습니다. 각 환자는 환자를 식별할 연구 번호를 받게 됩니다. 이 번호는 기밀성을 유지하는 동시에 필요한 경우 각 센터의 수석 조사관이 환자를 식별할 수 있도록 합니다.

E.3.4. 약물/위약 분포의 메커니즘: 각 참여 센터에서 이 연구에 등록될 예상 환자 수는 센터의 이전 기록에 따라 계산되었습니다. 이 숫자에 따라 약물/위약 분배가 이루어집니다. 연구의 실명과 약물의 유통에 대한 책임 그룹은 각 센터의 약사가 될 것이며 그는 연구가 끝날 때를 제외하고는 깨지지 않도록 각 환자에 대한 코드를 보관할 것입니다. 약사는 또한 매달 공급품으로 환자에게 약물 및 위약 패킷을 분배할 책임이 있으며 환자가 연구에 순응하는지 확인하기 위해 새 약물을 받기 전에 빈 팩을 가져오도록 환자 보호자에게 알려야 합니다.

E.3.5. 등록 후 프로토콜에서 제거: 모든 환자가 치료 의향이 있는 것으로 간주되지만 의사는 다음과 같은 여러 가지 이유로 프로토콜에서 영아를 제거할 수 있습니다. 둘째, 연구 프로토콜에 참여하는 것이 아동에게 피해를 줄 수 있다는 것이 돌보는 의사의 의견인 경우.

E.3.6. 환자 치료의 균일성을 위한 지침: 이러한 연구는 여러 현장에서 수행되므로 각 현장에서 일련의 지침을 따라야 합니다. 연구가 시작되기 전에 연구자와 연구 모니터는 등록 기준, 사례 보고서 양식(CRF, 부록 I 참조) 및 프로바이오틱스 투여 및 영아 모니터링 수행을 위한 검토 프로토콜을 만나서 논의합니다. 위에 나열된 치료 사양은 최종 지침의 개요 역할을 합니다. 마지막으로 HAEC의 정의에 대한 확고한 합의가 이루어질 것입니다.

E.3.7. 모니터링: 각 사이트는 데이터 수집을 담당하고 프로토콜 준수 및 부작용 발생에 대해 영아를 모니터링할 연구 모니터를 지정합니다(AE, 부록 II 참조). 연구 모니터는 데이터 수집 및 분석을 위한 데이터 전송을 담당합니다. 그/그녀는 또한 연구자와 각 IRB에 부작용을 알릴 책임이 있습니다. 본 연구의 수행과 관련이 있다고 생각되는 부작용 또는 중대한 부작용(SAE)이 있는 경우, 그들은 48시간 이내에 IRB 및 다른 모든 조사자에게 이를 보고할 책임이 있습니다. 비슷한 시기에 FDA에 대한 보고서가 작성될 것입니다. 모든 AE를 각 IRB 및 FDA에 매년 보고할 것입니다.

E.3.8. 안전 및 규제 문제: 각 참여 기관으로부터 완전한 IRB 승인을 받을 것이며, IRB는 다중 센터 디자인과 다른 참여 사이트의 이름을 통보받을 것입니다.

E.3.9. 얻은 데이터:

E.4.0. 1차 결과 측정: 1차 결과 측정은 Hirschsprung-associated enterocolitis(HAEC)의 진단입니다.

HAEC의 임상 에피소드의 중증도는 다음과 같이 확립된 임상 등급 시스템에 따라 세 가지 등급으로 계층화됩니다(11).

등급 I: 경미한 폭발성 설사, 경증 내지 중등도의 복부 팽만, 유의미한 전신 증상(발열, 식욕 부진, 체중 감소, 빈맥) 없음.

등급 II: 중등도의 폭발성 설사, 경증 내지 중등도의 전신 증상과 관련된 중등도 내지 중증의 복부 팽만.

등급 III: 폭발성 설사, 현저한 복부 팽만, 쇼크 또는 임박한 쇼크.

E.4.1. 2차 결과 측정: 2차 결과 측정은 연구 환자의 대변에서 MUC-2 및 MUC-3 발현 단백질의 발현을 측정하는 것입니다.

뮤신은 이전에 설명한 바와 같이 대변 표본의 수정된 웨스턴 면역블롯 기술을 사용하여 검출됩니다.

마지막으로, 예정되지 않은 병원 방문 또는 응급 방문 횟수, 배변 패턴, 프로바이오틱스 치료 그룹과 위약 그룹의 성장 곡선을 조사하여 헌팅턴병에서 프로바이오틱스의 추가적인 임상적 이점이 있는지 상관 관계를 시도할 것입니다.