Probiotisk profylakse av Hirschprungs sykdom assosiert enterokolitt (HAEC)

For å teste hypotesen om at probiotika vil redusere risikoen for post-pull-through enterokolitt ved å randomisere pasienter til å motta enten probiotika eller placebo de første 3 månedene etter kirurgisk behandling for HD.

E.1. Design: Denne studien vil være en prospektivt utført, multisenter, dobbeltblindet, studiemedisin versus placebokontrollert studie. Den vil teste hypotesen om at postoperativ administrering av probiotika hos HS-pasienter vil føre til en reduksjon i forekomsten av HAEC E.2. Studiemedisin: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) ble levert i pakker, som hver inneholdt 900 milliarder levedyktige frysetørrede bakterier av 4 stammer av Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus og L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 stammer av Bifidobacterium (B. longum, L. breve og B. infantis), og 1 stamme av Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (heretter betegnet som S. thermophilus). Maisstivelse ble inkludert som fyllstoff. Placebo ble levert i identiske poser som inneholdt 3 g maisstivelse. VSL#3 og placebo ble administrert én gang hver natt. Smaken og lukten av de aktive legemidlene var ikke lett identifiserbare.

E.2.1. Formulering av studiemedikamentet: Legemidlet vil bli levert til pasientens familier i individuelle pakker. Familiene vil bli instruert om å administrere probiotika som passende fortynnet i 2 unser av enten uttrykt human melk eller formel.

E.2.2. FDA-godkjenningsnummer: VSL#3 er nå en "medisinsk matvare" i USA og trenger ikke FDA-godkjenning.

E.2.3. Medisinleverandører: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4. Midler til medisinering: Det er forventet at VSL Pharmaceutical Corporation vil donere tilstrekkelig med legemiddel og placebo for å fullføre denne studien. Ytterligere midler for IRB-godkjenning og kostnader ved utlevering av legemiddel/placebo via Investigational Drug Service er forespurt fra VSL Pharmaceutical Corporation.

E.2.5. Dosering og hyppighet: Dosering vil være basert på pasientvekt. For spedbarn større eller lik 5 kg, vil ett gram (360 milliarder bakterier eller 4 poser) av VSL#3 bli administrert i 3 unser av enten utpresset morsmelk eller morsmelkerstatning daglig. For pasienter under 5 kg, 0,5 g (180 milliarder bakterier eller 2 poser) daglig i samme mengde morsmelkerstatning eller morsmelk.

E.2.6. Tidspunkt for start av probiotika: Probiotisk vs. placebo vil begynne når spedbarnet har nådd full oral mating.

E.2.7. Studiens varighet: Ved oppstart av probiotika vs. placeboadministrasjon vil administreringen fortsette i 3 måneder. Oppfølgingen vil fortsette i ytterligere 3 måneder etter avsluttet probiotisk administrering.

E.3. Studiepopulasjon: Studiekandidater vil inkludere alle spedbarn (nyfødt til 1 år) som gjennomgår en definitiv gjennombrudd for Hirschsprungs sykdom.

E.3.1. Studiesteder: Denne studien vil bli utført i fire store pediatriske kirurgiske sentre, inkludert:

• C.S. Mott barnesykehus, Ann Arbor, Michigan, USA
• Barnesykehuset i Buffalo, Buffalo, New York, USA
• Hospital for Sick Kids, Toronto, Ontario, Canada
• Tanta-universitetet, Tanta, Egypt

Og studien vil inkludere alle pediatriske pasienter som har diagnosen HD og vil bli gjenstand for en definitiv gjennomtrekksprosedyre. Hvert av disse stedene inneholder et kvartært nivå av pediatrisk kirurgisk behandling, og behandler et stort antall pasienter med HS på årsbasis. Den viktigste fordelen med Tanta University er at denne sykehusgruppen behandler tre ganger flere HS-pasienter på årsbasis enn de andre nettstedene, og har et svært motivert personale med forskningsinteresser i HAEC.

E.3.2. Metode for pasientrekruttering: Studiekoordinatoren, medetterforskeren og samarbeidspartneren på hvert sted vil gjennomføre studieorienteringer for nyfødtpersonalet som vil inkludere stabsleger, opplæringsstipendiater, husoffiserer og sykepleiere som jobber i enheten. Disse orienteringene vil bidra til å varsle personalet om hvem som er potensielle kandidater til studiet. I tillegg vil studiekoordinatoren sjekke hver dag for nye innleggelser på nyfødtintensiven for potensielle kandidater. Det vil være studiekoordinator sitt ansvar å samtykke til foresatte og skrive bestillinger for studiet. Ingen preferanse for et spesifikt kjønn, rase eller etnisk bakgrunn vil bli gitt.

E.3.3. Randomisering: studien vil være en dobbeltblindet studie og randomiseringen vil bli utført av sykehusfarmasøyten som vil være ansvarlig for å dispensere medisinen til pasientene etter å ha kodet den med en spesiell kode knyttet til pasient-ID og journalene oppbevares hos farmasøyten til slutten av studiet. Leger og andre omsorgspersoner vil bli blindet med hensyn til hvem som får placebo eller studiemedisin. Det er kun farmasøyten ved Legemiddeltjenesten (eller tilsvarende tjeneste) som får kjennskap til oppdraget. Hver pasient vil motta et studienummer som identifiserer pasienten. Nummeret vil tillate konfidensialitet og samtidig tillate pasientidentifikasjon av hovedetterforskeren ved hvert senter hvis det skulle være nødvendig.

E.3.4. Mekanismer for distribusjon av medikament/placebo: Det forventede antallet pasienter som skal delta i denne studien i hvert deltakende senter er beregnet i henhold til tidligere registreringer fra senteret. I henhold til dette tallet vil medikament/placebodistribusjonen gjøres. Den ansvarlige gruppen for blindhet av studien og distribusjon av legemidlet vil være farmasøyten i hvert senter, og han/hun vil holde koder for hver pasient som ikke skal brytes unntatt ved slutten av studien. Farmasøyten er også ansvarlig for å dispensere medikamentet og placebopakkene til pasientene som månedlige forsyninger og bør informere pasientens foresatte om å ta med de tomme pakkene før de mottar den nye medisinen for å sikre at pasientene følger studien.

E.3.5. Fjerning fra protokollen etter registrering: Selv om alle pasienter vil bli behandlet som intensjon om å behandle, kan leger fjerne spedbarn fra protokollen av en rekke årsaker: For det første, hvis foreldre eller foresatte ber om tilbaketrekking av studien, og dette vil bli respektert. For det andre, hvis det er den omsorgsfulle legens oppfatning at deltakelse i studieprotokollen kan føre til å angre skade på barnet.

E.3.6. Retningslinjer for enhetlig pasientbehandling: Siden disse studiene vil bli utført på flere steder, må en rekke retningslinjer følges av hvert sted. Før initieringen av studien vil etterforskerne og deres studiemonitor møte og diskutere registreringskriterier, skjemaer for saksrapporter (CRF, se vedlegg I) og gjennomgå protokoller for utførelse av probiotikaadministrasjon og overvåking av spedbarn. Behandlingsspesifikasjonene oppført ovenfor vil tjene som en skisse for definitive retningslinjer. Til slutt vil det bli etablert en fast avtale om definisjonen av HAEC.

E.3.7. Overvåking: Hvert sted vil spesifisere en studiemonitor som vil være ansvarlig for datainnsamling og overvåking av spedbarn for protokolloverholdelse og utvikling av uønskede hendelser (AE, se vedlegg II). Studiemonitoren vil være ansvarlig for dataoverføring for datainnsamling og analyse. Han/hun vil også være ansvarlig for å informere etterforskeren og de respektive IRBene om uønskede hendelser. Når det er en uønsket hendelse som antas å ha en relasjon til ytelsen til denne studien eller en betydelig bivirkning (SAE), vil de være ansvarlige for å rapportere dette innen 48 timer til både sin IRB og alle andre etterforskere. På samme tid vil det bli gjort en rapport til FDA. Årlig rapportering av alle AEer til hver IRB og FDA vil bli gjort.

E.3.8. Sikkerhet og regulatoriske problemer: Full IRB-godkjenning fra hver deltakende institusjon vil bli oppnådd, og IRB vil bli informert om multisenterdesignet samt navn på andre deltakende nettsteder.

E.3.9. Innhentede data:

E.4.0. Primært utfallsmål: Det primære utfallsmålet vil være diagnosen Hirschsprung-assosiert enterokolitt (HAEC).

Alvorlighetsgraden av kliniske episoder av HAEC vil bli stratifisert i tre grader i henhold til etablert klinisk karaktersystem som følger (11):

Grad I: mild eksplosiv diaré, mild til moderat abdominal distensjon, ingen signifikante systemiske manifestasjoner (feber, anoreksi, vekttap, takykardi).

Grad II: moderat eksplosiv diaré, moderat til alvorlig abdominal distensjon assosiert med milde til moderate systemiske manifestasjoner.

Grad III: eksplosiv diaré, markert abdominal distensjon, sjokk eller forestående sjokk.

E.4.1. Sekundære utfallsmål: Sekundære utfallsmål vil være å måle ekspresjonen av MUC-2 og MUC-3 uttrykte proteiner i avføringen til studiepasienter.

Muciner vil bli påvist ved å bruke en modifisert Western immunoblot-teknikk av avføringsprøver som tidligere beskrevet.

Til slutt vil vi forsøke å korrelere om det er ytterligere kliniske fordeler med probiotika ved HS, ved å undersøke antall ikke-planlagte klinikkbesøk eller akuttbesøk, avføringsmønsteret og vekstkurven i probiotikabehandlet gruppe versus placebogruppen.