Prophylaxie probiotique de l'entérocolite associée à la maladie de Hirschprung (HAEC)

Tester l'hypothèse selon laquelle les probiotiques réduiront le risque d'entérocolite post-pull-through en randomisant les patients pour qu'ils reçoivent soit des probiotiques, soit un placebo pendant les 3 premiers mois suivant le traitement chirurgical de la MH.

E.1. Conception : Cette étude sera une étude prospective, multicentrique, en double aveugle, médicament à l'étude versus placebo. Il testera l'hypothèse selon laquelle l'administration post-opératoire de probiotiques chez les patients MH conduira à une réduction de la survenue de HAEC E.2. Médicament à l'étude : VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) a été fourni en sachets, chacun contenant 900 milliards de bactéries lyophilisées viables de 4 souches de Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus et L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 souches de Bifidobacterium (B. longum, L. breve et B. infantis) et 1 souche de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (désigné ci-après par S. thermophilus). L'amidon de maïs a été inclus comme charge. Le placebo était fourni dans des sacs identiques contenant 3 g d'amidon de maïs. Le VSL#3 et le placebo ont été administrés une fois par nuit. Le goût et l'odeur des médicaments actifs n'étaient pas facilement identifiables.

E.2.1. Formulation du médicament à l'étude : le médicament sera livré aux familles des patients dans des emballages individuels. Les familles seront chargées d'administrer le probiotique dilué de manière appropriée dans 2 onces de lait humain exprimé ou de lait maternisé.

E.2.2. Numéro d'approbation de la FDA : VSL#3 est désormais un "aliment médical" aux États-Unis et n'a pas besoin de l'approbation de la FDA.

E.2.3. Fournisseurs de médicaments : VSL Pharmaceuticals, Inc., Fort. Lauderdale, FL E.2.4. Fonds pour les médicaments : il est prévu que VSL Pharmaceutical Corporation fasse don de suffisamment de médicaments et de placebo pour la réalisation de cette étude. Des fonds supplémentaires pour l'approbation de l'IRB et les coûts de distribution de médicaments/placebo via le service de médicaments expérimentaux sont demandés à la VSL Pharmaceutical Corporation.

E.2.5. Dosage et fréquence : Le dosage sera basé sur le poids du patient. Pour les nourrissons d'un poids supérieur ou égal à 5 ​​kg, un gramme (360 milliards de bactéries ou 4 sachets) de VSL#3 sera administré quotidiennement dans 3 onces de lait maternel exprimé ou de lait maternisé. Pour les patients de moins de 5 kg, 0,5 g (180 milliards de bactéries ou 2 sachets) par jour dans la même quantité de lait maternisé ou de lait maternel.

E.2.6. Heure de début des probiotiques : Les probiotiques par rapport au placebo commenceront une fois que le nourrisson aura atteint une alimentation orale complète.

E.2.7. Durée de l'étude : Au début de l'administration des probiotiques par rapport au placebo, l'administration se poursuivra pendant 3 mois. Le suivi se poursuivra pendant une période supplémentaire de 3 mois après la fin de l'administration de probiotiques.

E.3. Population de l'étude : les candidats à l'étude incluront tous les nourrissons (nouveau-nés jusqu'à 1 an) qui subissent un retrait définitif pour la maladie de Hirschsprung.

E.3.1. Sites d'étude : Cette étude sera menée dans quatre grands centres de chirurgie pédiatrique, notamment :

• Hôpital pour enfants CS Mott, Ann Arbor, Michigan, États-Unis
• Hôpital pour enfants de Buffalo, Buffalo, New York, États-Unis
• Hôpital pour enfants malades, Toronto, Ontario, Canada
• Université de Tanta, Tanta, Égypte

Et l'étude inclura tous les patients pédiatriques diagnostiqués comme ayant la MH et sera soumis à une procédure définitive de mise en œuvre. Chacun de ces sites contient un niveau quaternaire de soins chirurgicaux pédiatriques et traite un grand nombre de patients atteints de MH chaque année. Le principal avantage de l'Université de Tanta est que ce groupe hospitalier traite trois fois plus de patients HD sur une base annuelle que les autres sites, et dispose d'un personnel très motivé avec des intérêts de recherche en HAEC.

E.3.2. Méthode de recrutement des patients : Le coordinateur de l'étude, le co-investigateur et le collaborateur de chaque site mèneront des orientations d'étude pour le personnel néonatal qui comprendra des médecins du personnel, des boursiers de formation, des agents internes et des infirmières qui travaillent dans l'unité. Ces orientations permettront d'alerter le personnel sur les candidats potentiels à l'étude. De plus, le coordinateur de l'étude vérifiera chaque jour les nouvelles admissions à l'unité de soins intensifs néonatals pour les candidats potentiels. Il incombera au coordinateur de l'étude de donner son consentement au parent/tuteur et d'écrire les commandes pour l'étude. Aucune préférence pour un sexe, une race ou une origine ethnique spécifique ne sera donnée.

E.3.3. Randomisation : l'étude sera une étude en double aveugle et la randomisation sera menée par le pharmacien de l'hôpital qui sera responsable de la distribution du médicament aux patients après l'avoir codé avec un code spécial lié à l'identifiant du patient et les dossiers sont conservés avec le pharmacien jusqu'à la fin de l'étude. Les médecins et autres soignants ne sauront pas qui reçoit le placebo ou le médicament à l'étude. Seul le pharmacien du Service des médicaments expérimentaux (ou service similaire) sera au courant de la mission. Chaque patient recevra un numéro d'étude qui identifiera le patient. Le numéro permettra la confidentialité tout en permettant simultanément l'identification du patient par l'investigateur principal de chaque centre si cela s'avérait nécessaire.

E.3.4.Mécanismes de distribution médicament/placebo : Le nombre prévu de patients à inscrire dans cette étude dans chaque centre participant a été calculé en fonction des dossiers antérieurs du centre. Selon ce nombre, la distribution médicament/placebo se fera. Le groupe responsable de la cécité de l'étude et de la distribution du médicament sera le pharmacien de chaque centre et il gardera les codes pour chaque patient à ne pas casser sauf à la fin de l'étude. Le pharmacien est également responsable de la distribution des paquets de médicament et de placebo aux patients sous forme de fournitures mensuelles et doit informer le tuteur du patient d'apporter les paquets vides avant de recevoir le nouveau médicament pour assurer la conformité des patients à l'étude.

E.3.5. Retrait du protocole après l'inscription : bien que tous les patients soient traités en intention de traiter, les médecins peuvent retirer les nourrissons du protocole pour un certain nombre de raisons : premièrement, si le parent ou le tuteur demande le retrait de l'étude, et cela sera honoré. Deuxièmement, s'il est de l'avis du médecin traitant que la participation au protocole d'étude peut entraîner un préjudice pour l'enfant.

E.3.6. Lignes directrices pour l'uniformité des soins aux patients : Comme ces études seront réalisées sur plusieurs sites, une série de lignes directrices devra être suivie par chaque site. Avant le début de l'étude, les enquêteurs et leur moniteur d'étude se réuniront et discuteront des critères d'inscription, des formulaires de rapport de cas (CRF, voir l'annexe I) et des protocoles d'examen pour la performance de l'administration des probiotiques et de la surveillance des nourrissons. Les spécifications de traitement énumérées ci-dessus serviront d'esquisse pour les lignes directrices définitives. Enfin, un accord ferme sur la définition des HAEC sera établi.

E.3.7. Surveillance : chaque site désignera un moniteur d'étude qui sera responsable de la collecte des données et de la surveillance des nourrissons pour la conformité au protocole et le développement d'événements indésirables (EI, voir l'annexe II). Le moniteur de l'étude sera responsable de la transmission des données pour la collecte et l'analyse des données. Il / elle sera également responsable d'informer l'enquêteur et les IRB respectifs des événements indésirables. Lorsqu'il y a un événement indésirable dont on pense qu'il a un lien avec la performance de cette étude ou un événement indésirable significatif (SAE), ils seront responsables de le signaler dans les 48 heures à leur IRB et à tous les autres investigateurs. Dans le même temps, un rapport à la FDA sera fait. Un rapport annuel de tous les EI à chaque IRB et à la FDA sera effectué.

E.3.8. Questions de sécurité et de réglementation : l'approbation complète de la CISR de chaque établissement participant sera obtenue, et la CISR sera informée de la conception multicentrique ainsi que des noms des autres sites participants.

E.3.9. Données obtenues :

E.4.0. Mesure de résultat primaire : La mesure de résultat primaire sera le diagnostic d'entérocolite associée à Hirschsprung (HAEC).

La gravité des épisodes cliniques de HAEC sera stratifiée en trois grades selon le système de classement clinique établi comme suit (11):

Grade I : diarrhée explosive légère, distension abdominale légère à modérée, pas de manifestations systémiques significatives (fièvre, anorexie, amaigrissement, tachycardie).

Grade II : diarrhée explosive modérée, distension abdominale modérée à sévère associée à des manifestations systémiques légères à modérées.

Grade III : diarrhée explosive, distension abdominale marquée, choc ou choc imminent.

E.4.1. Mesures de résultats secondaires : Les mesures de résultats secondaires consisteront à mesurer l'expression des protéines exprimées par MUC-2 et MUC-3 dans les selles des patients de l'étude.

Les mucines seront détectées en utilisant une technique d'immunoblot Western modifiée d'échantillons de selles comme décrit précédemment.

Enfin, nous tenterons de corréler s'il existe des avantages cliniques supplémentaires des probiotiques dans la MH, en examinant le nombre de visites à la clinique non programmées ou de visites aux urgences, le schéma des selles et la courbe de croissance dans le groupe traité par les probiotiques par rapport au groupe placebo.