Probiotische profylaxe van met de ziekte van Hirschprung geassocieerde enterocolitis (HAEC)

Om de hypothese te testen dat probiotica het risico op post-pull-through enterocolitis verminderen door patiënten te randomiseren om probiotica of placebo te krijgen gedurende de eerste 3 maanden na chirurgische behandeling voor de ZvH.

E.1. Opzet: Deze studie zal een prospectief uitgevoerde, multicenter, dubbelblinde, studiegeneesmiddel versus placebo-gecontroleerde studie zijn. Het zal de hypothese testen dat postoperatieve toediening van probiotica bij ZvH-patiënten zal leiden tot een vermindering van het optreden van HAEC E.2. Studiemedicatie: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) werd geleverd in pakketten, die elk 900 miljard levensvatbare gelyofiliseerde bacteriën van 4 stammen van Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus en L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 stammen van Bifidobacterium (B. longum, L. breve en B. infantis), en 1 stam van Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (hierna S. thermophilus genoemd). Maïszetmeel werd als vulmiddel toegevoegd. Placebo werd geleverd in identieke zakken met 3 g maïszetmeel. VSL#3 en placebo werden eenmaal per nacht toegediend. De smaak en geur van de actieve medicijnen waren niet gemakkelijk te herkennen.

E.2.1. Formulering van het onderzoeksgeneesmiddel: Het geneesmiddel zal in individuele pakketten aan de familie van de patiënt worden geleverd. De gezinnen zullen worden geïnstrueerd om het probioticum toe te dienen zoals op de juiste manier verdund in 2 ons afgekolfde moedermelk of flesvoeding.

E.2.2. FDA-goedkeuringsnummer: VSL # 3 is nu een "medisch voedsel" in de VS en heeft geen FDA-goedkeuring nodig.

E.2.3. Medicatieleveranciers: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4. Fondsen voor medicatie: Verwacht wordt dat de VSL Pharmaceutical Corporation voldoende geneesmiddel en placebo zal doneren voor de voltooiing van deze studie. Aanvullende fondsen voor IRB-goedkeuring en kosten voor het verstrekken van medicijnen/placebo's via de Investigational Drug Service worden aangevraagd bij de VSL Pharmaceutical Corporation.

E.2.5. Dosering en frequentie: Dosering is gebaseerd op het gewicht van de patiënt. Voor die baby's groter of gelijk aan 5 kg, wordt één gram (360 miljard bacteriën of 4 sachets) VSL#3 toegediend in 3 ons afgekolfde moedermelk of flesvoeding per dag. Voor patiënten onder de 5 kg, 0,5 g (180 miljard bacteriën of 2 sachets) per dag in dezelfde hoeveelheid flesvoeding of moedermelk.

E.2.6. Tijdstip van start van probiotica: Probiotica versus placebo begint zodra de baby volledige orale voeding heeft bereikt.

E.2.7. Duur van de studie: Na aanvang van de toediening van probiotica vs. placebo, zal de toediening gedurende 3 maanden worden voortgezet. De follow-up duurt nog eens 3 maanden na beëindiging van de toediening van probiotica.

E.3. Studiepopulatie: Onderzoekskandidaten omvatten alle baby's (pasgeboren tot 1 jaar oud) die een definitieve pullthrough ondergaan voor de ziekte van Hirschsprung.

E.3.1. Studielocaties: Deze studie zal worden uitgevoerd in vier grote centra voor kinderchirurgie, waaronder:

• C.S. Mott Children's Hospital, Ann Arbor, Michigan, VS
• Kinderziekenhuis van Buffalo, Buffalo, New York, VS
• Ziekenhuis voor zieke kinderen, Toronto, Ontario, Canada
• Tanta Universiteit, Tanta, Egypte

En de studie zal alle pediatrische patiënten met de diagnose HD omvatten en zal worden onderworpen aan een definitieve doortrekkingsprocedure. Elk van deze locaties bevat een quaternair niveau van pediatrische chirurgische zorg en behandelt jaarlijks een groot aantal patiënten met de ZvH. Het belangrijkste voordeel van Tanta University is dat deze ziekenhuisgroep jaarlijks drie keer meer ZvH-patiënten behandelt dan de andere sites, en zeer gemotiveerd personeel heeft met onderzoeksinteresses in HAEC.

E.3.2. Wijze van patiëntenrekrutering: De studiecoördinator, mede-onderzoeker en medewerker op elke locatie zullen studieoriëntaties uitvoeren voor het neonatale personeel, waaronder stafartsen, opleidingsgenoten, huisofficieren en verpleegkundigen die op de afdeling werken. Deze oriëntaties helpen het personeel te waarschuwen wie potentiële kandidaten voor het onderzoek zijn. Daarnaast controleert de studiecoördinator dagelijks op nieuwe opnames op de neonatale intensive care voor potentiële kandidaten. Het is de verantwoordelijkheid van de studiecoördinator om toestemming te geven aan de ouder/voogd en om opdrachten voor het onderzoek te schrijven. Er wordt geen voorkeur gegeven voor een specifiek geslacht, ras of etnische achtergrond.

E.3.3. Randomisatie: de studie zal een dubbelblinde studie zijn en de randomisatie zal worden uitgevoerd door de ziekenhuisapotheker die verantwoordelijk zal zijn voor het verstrekken van de medicatie aan de patiënten na codering met een speciale code gerelateerd aan de patiënt-ID en de gegevens worden bewaard bij de apotheker tot het einde van de studie. Artsen en andere zorgverleners zullen verblind zijn over wie een placebo of studiemedicatie krijgt. Alleen de apotheker van de Investigational Drug Service (of vergelijkbare dienst) zal op de hoogte zijn van de opdracht. Elke patiënt krijgt een studienummer waarmee de patiënt kan worden geïdentificeerd. Het nummer zorgt voor vertrouwelijkheid en maakt tegelijkertijd identificatie van de patiënt door de hoofdonderzoeker in elk centrum mogelijk, mocht dat nodig zijn.

E.3.4. Mechanismen van de distributie van geneesmiddelen/placebo's: Het verwachte aantal patiënten dat in elk deelnemend centrum aan deze studie zal deelnemen, is berekend volgens eerdere gegevens van het centrum. Volgens dit aantal zal de distributie van medicijnen/placebo's plaatsvinden. De verantwoordelijke groep voor de blindheid van de studie en de distributie van het geneesmiddel zal de apotheker in elk centrum zijn en hij/zij zal codes voor elke patiënt bijhouden die niet gebroken mogen worden behalve aan het einde van de studie. De apotheker is ook verantwoordelijk voor het afleveren van de medicijn- en placebopakketten aan de patiënten als maandelijkse leveringen en moet de patiëntenbegeleider informeren om de lege verpakkingen mee te nemen voordat ze de nieuwe medicatie ontvangen om ervoor te zorgen dat de patiënten aan het onderzoek voldoen.

E.3.5. Verwijdering uit het protocol na inschrijving: hoewel alle patiënten zullen worden behandeld als intent-to-treat, kunnen artsen om een ​​aantal redenen baby's uit het protocol verwijderen: Ten eerste, als een ouder of voogd verzoekt om stopzetting van de studie, wordt dit gehonoreerd. Ten tweede, als de behandelende arts van mening is dat deelname aan het onderzoeksprotocol kan leiden tot onherstelbare schade aan het kind.

E.3.6. Richtlijnen voor uniformiteit van patiëntenzorg: aangezien deze onderzoeken op meerdere locaties zullen worden uitgevoerd, moet elke locatie een reeks richtlijnen volgen. Voorafgaand aan de start van het onderzoek zullen de onderzoekers en hun studiebegeleider elkaar ontmoeten en de inschrijvingscriteria, casusrapportformulieren (CRF, zie bijlage I) en beoordelingsprotocollen bespreken voor de uitvoering van probioticatoediening en monitoring van baby's. Bovenstaande behandelspecificaties dienen als schets voor definitieve richtlijnen. Ten slotte zal er een stevige overeenkomst worden gesloten over de definitie van HAEC.

E.3.7. Monitoring: Elke locatie specificeert een studiemonitor die verantwoordelijk zal zijn voor het verzamelen van gegevens en het monitoren van baby's op naleving van het protocol en de ontwikkeling van bijwerkingen (AE's, zie Bijlage II). De studiebegeleider is verantwoordelijk voor de datatransmissie ten behoeve van dataverzameling en -analyse. Hij/zij zal ook verantwoordelijk zijn voor het informeren van de onderzoeker en de respectieve IRB's over ongewenste voorvallen. Wanneer er een ongewenst voorval is waarvan wordt aangenomen dat het verband houdt met de uitvoering van dit onderzoek of een significant ongewenst voorval (SAE), zijn zij verantwoordelijk voor het melden hiervan binnen 48 uur aan zowel hun IRB als aan alle andere onderzoekers. In een vergelijkbare tijd zal een rapport aan de FDA worden gedaan. Jaarlijkse rapportage van alle AE's aan elke IRB en de FDA zal worden gedaan.

E.3.8. Veiligheids- en regelgevende kwesties: volledige IRB-goedkeuring van elke deelnemende instelling zal worden verkregen en IRB zal op de hoogte worden gebracht van het ontwerp met meerdere centra en van de namen van andere deelnemende locaties.

E.3.9. Verkregen gegevens:

E.4.0. Primaire uitkomstmaat: De primaire uitkomstmaat is de diagnose van Hirschsprung-geassocieerde enterocolitis (HAEC).

De ernst van klinische episoden van HAEC zal als volgt worden gestratificeerd in drie graden volgens het gevestigde klinische beoordelingssysteem (11):

Graad I: milde explosieve diarree, milde tot matige opgezette buik, geen significante systemische manifestaties (koorts, anorexia, gewichtsverlies, tachycardie).

Graad II: matige explosieve diarree, matige tot ernstige opgezette buik geassocieerd met milde tot matige systemische manifestaties.

Graad III: explosieve diarree, duidelijke opgezette buik, shock of dreigende shock.

E.4.1. Secundaire uitkomstmaten: Secundaire uitkomstmaten zijn het meten van de expressie van MUC-2 en MUC-3 tot expressie gebrachte eiwitten in de ontlasting van studiepatiënten.

Mucinen zullen worden gedetecteerd door gebruik te maken van een gemodificeerde Western immunoblot-techniek van ontlastingsspecimens zoals eerder beschreven.

Ten slotte zullen we proberen te correleren of er aanvullende klinische voordelen zijn van probiotica bij de ZvH, door het aantal ongeplande kliniekbezoeken of spoedbezoeken, het ontlastingspatroon en de groeicurve in de met probiotica behandelde groep versus de placebogroep te onderzoeken.