先天性巨结肠相关小肠结肠炎 (HAEC) 的益生菌预防

为了检验益生菌将通过在 HD 手术治疗后的前 3 个月内随机分配患者接受益生菌或安慰剂来降低穿刺后小肠结肠炎风险的假设。

E.1. 设计：本研究将是一项前瞻性、多中心、双盲、研究药物与安慰剂对照研究。 它将检验 HD 患者术后服用益生菌会导致 HAEC E.2 发生率降低的假设。 研究药物：VSL#3（VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL）以小包形式提供，每包包含 4 种乳酸杆菌（L. casei、L. plantarum、L. acidophilus 和 L. delbrueckii 亚种。 bulgaricus），3株双歧杆菌（B. longum、L. breve 和 B. infantis）和 1 株唾液链球菌亚种。 嗜热链球菌（以下称为嗜热链球菌）。 包括玉米淀粉作为填料。 安慰剂装在装有 3 克玉米淀粉的相同袋子中。 VSL#3 和安慰剂每晚给药一次。 活性药物的味道和气味不易辨认。

E.2.1. 研究药物的配方：药物将以单独包装的形式交付给患者家属。 将指示家庭使用在 2 盎司表达的母乳或配方奶粉中适当稀释的益生菌。

E.2.2。 FDA批准号：VSL#3现在在美国属于“医疗食品”，不需要FDA批准。

E.2.3. 药物供应商：VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft.佛罗里达州劳德代尔 E.2.4. 药物治疗资金：预计 VSL 制药公司将捐赠足够的药物和安慰剂来完成这项研究。 VSL Pharmaceutical Corporation 要求 IRB 批准的额外资金和通过研究药物服务分发药物/安慰剂的费用。

E.2.5。 剂量和频率：剂量将基于患者体重。 对于体重大于或等于 5 公斤的婴儿，每天将 1 克（3600 亿个细菌或 4 袋）VSL#3 加入 3 盎司挤出的母乳或配方奶粉中。 对于 5 公斤以下的患者，每天 0.5 克（1800 亿个细菌或 2 袋）等量配方奶或母乳。

E.2.6. 益生菌开始时间：益生菌与安慰剂对比将在婴儿达到完全经口喂养后开始。

E.2.7. 研究持续时间：益生菌与安慰剂给药开始后，给药将持续 3 个月。 在益生菌给药终止后，将继续随访 3 个月。

E.3. 研究人群：研究候选人将包括所有因先天性巨结肠症接受明确治疗的婴儿（新生儿至 1 岁）。

E.3.1. 研究地点：这项研究将在四个大型儿科手术中心进行，包括：

• C.S. 莫特儿童医院，美国密歇根州安娜堡
• 布法罗儿童医院，布法罗，纽约，美国
• 加拿大安大略省多伦多市病童医院
• 坦塔大学，坦塔，埃及

该研究将包括所有被诊断患有 HD 的儿科患者，并将接受明确的 pullthrough 程序。 这些站点中的每一个都包含四级水平的儿科外科护理，并且每年治疗大量 HD 患者。 坦塔大学的主要优势在于，该医院集团每年治疗的 HD 患者是其他医院的三倍，并且拥有一支对 HAEC 研究兴趣非常积极的员工。

E.3.2. 患者招募方法：每个站点的研究协调员、共同研究者和合作者将对新生儿工作人员进行研究指导，其中包括在该单位工作的工作人员医师、培训研究员、住院医师和护士。 这些介绍将有助于提醒工作人员谁是该研究的潜在候选人。 此外，研究协调员每天都会检查新生儿重症监护病房的潜在候选人新入院情况。 研究协调员有责任征得家长/监护人的同意并为研究写命令。 不会优先考虑特定的性别、种族或民族背景。

E.3.3. 随机化：该研究将是双盲研究，随机化将由医院药剂师进行，在用与患者 ID 相关的特殊代码编码后负责将药物分配给患者，并由药剂师保存记录直到学习结束。 医生和其他护理人员将不知道谁在接受安慰剂或研究药物。 只有药物研究服务处（或类似服务处）的药剂师会知道该分配。 每个患者都会收到一个研究编号，用于识别患者。 该号码将允许保密，同时允许每个中心的主要研究者在必要时识别患者。

E.3.4. 药物/安慰剂分配机制：每个参与中心的预期入组患者数已根据中心的先前记录计算。 根据这个数字，将完成药物/安慰剂的分配。 负责研究和药物分配的盲目性小组将是每个中心的药剂师，他/她将为每位患者保管密码，除非在研究结束时才被破解。 药剂师还负责将药物和安慰剂包作为每月用品分发给患者，并应告知患者监护人在接受新药之前带上空包，以确保患者对研究的依从性。

E.3.5。 登记后从方案中移除：尽管所有患者都将被视为意向治疗，但医生可能出于多种原因将婴儿从方案中移除：首先，如果父母或监护人要求退出研究，这将得到尊重。 其次，如果护理医师认为参与研究方案可能会导致对儿童的伤害消除。

E.3.6. 患者护理统一指南：由于这些研究将在多个地点进行，因此每个地点都需要遵循一系列指南。 在研究开始之前，研究人员和他们的研究监督员将开会并讨论入组标准、病例报告表（CRF，见附录 I）以及益生菌管理和婴儿监测绩效的审查方案。 上面列出的治疗规范将作为最终指南的大纲。 最后，将就 HAEC 的定义达成一致。

E.3.7. 监测：每个地点将指定一名研究监测员，负责数据收集和监测婴儿的方案依从性和不良事件的发生（AE，见附录 II）。 研究监查员将负责数据传输以进行数据收集和分析。 他/她还将负责将不良事件通知研究者和各自的 IRB。 当发生据信与本研究的执行有关的不良事件或重大不良事件 (SAE) 时，他们将负责在 48 小时内向其 IRB 和所有其他研究人员报告。 同时，将完成向 FDA 的报告。 每年向每个 IRB 和 FDA 报告所有 AE。

E.3.8。 安全和监管问题：将获得每个参与机构的完整 IRB 批准，并且 IRB 将被告知多中心设计以及其他参与站点的名称。

E.3.9.获得的数据：

E.4.0。 主要结果测量：主要结果测量将是先天性巨结肠相关小肠结肠炎 (HAEC) 的诊断。

HAEC 临床发作的严重程度将根据已建立的临床分级系统分为三个等级如下（11）：

Ⅰ级：轻度爆发性腹泻，轻中度腹胀，无明显全身表现（发热、厌食、体重减轻、心动过速）。

II级：中度爆发性腹泻，中度至重度腹胀伴有轻度至中度全身表现。

Ⅲ级：爆发性腹泻、明显腹胀、休克或即将休克。

E.4.1. 次要结果测量：次要结果测量将是测量研究患者粪便中 MUC-2 和 MUC-3 表达蛋白的表达。

如前所述，将通过使用改良的粪便标本免疫印迹技术检测粘蛋白。

最后，我们将尝试关联益生菌在 HD 中是否有额外的临床益处，方法是检查益生菌治疗组与安慰剂组的未计划就诊或急诊就诊次数、排便模式和生长曲线。