Profilaxis probiótica de la enterocolitis asociada a la enfermedad de Hirschprung (HAEC)

Probar la hipótesis de que los probióticos disminuirán el riesgo de enterocolitis posterior a la extracción al aleatorizar a los pacientes para que reciban probióticos o placebo durante los primeros 3 meses después del tratamiento quirúrgico para la EH.

E.1. Diseño: Este estudio será un estudio prospectivo, multicéntrico, doble ciego, con fármaco de estudio versus estudio controlado con placebo. Pondrá a prueba la hipótesis de que la administración postoperatoria de probióticos en pacientes en HD conducirá a una reducción en la aparición de HAEC E.2. Medicamento del estudio: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) se proporcionó en paquetes, cada uno de los cuales contenía 900 mil millones de bacterias liofilizadas viables de 4 cepas de Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus y L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 cepas de Bifidobacterium (B. longum, L. breve y B. infantis), y 1 cepa de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (designado en adelante como S. thermophilus). Se incluyó almidón de maíz como relleno. El placebo se proporcionó en bolsas idénticas que contenían 3 g de almidón de maíz. VSL#3 y placebo se administraron una vez cada noche. El sabor y el olor de las drogas activas no fueron fácilmente identificables.

E.2.1. Formulación del fármaco del estudio: El fármaco se entregará a los familiares de los pacientes en sobres individuales. Se indicará a las familias que administren el probiótico diluido apropiadamente en 2 onzas de leche humana extraída o fórmula.

E.2.2. Número de aprobación de la FDA: VSL#3 ahora es un "alimento médico" en los EE. UU. y no necesita la aprobación de la FDA.

E.2.3. Proveedores de medicamentos: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4. Fondos para medicamentos: se anticipa que VSL Pharmaceutical Corporation donará suficientes medicamentos y placebos para completar este estudio. Se solicitan fondos adicionales para la aprobación del IRB y los costos de distribución del fármaco/placebo a través del Servicio de Medicamentos en Investigación a la Corporación Farmacéutica VSL.

E.2.5. Posología y frecuencia: La posología se basará en el peso del paciente. Para aquellos bebés de 5 kg o más, se administrará un gramo (360 mil millones de bacterias o 4 sobres) de VSL#3 en 3 onzas de leche materna extraída o fórmula diariamente. Para pacientes de menos de 5 kg, 0,5 g (180 mil millones de bacterias o 2 sobres) al día en la misma cantidad de fórmula o leche materna.

E.2.6. Momento de inicio de los probióticos: el probiótico frente al placebo comenzará una vez que el bebé haya alcanzado la alimentación oral completa.

E.2.7. Duración del estudio: Tras el inicio de la administración de probióticos versus placebo, la administración continuará durante 3 meses. El seguimiento continuará durante un período adicional de 3 meses después de la finalización de la administración del probiótico.

E.3. Población del estudio: los candidatos del estudio incluirán a todos los bebés (recién nacidos hasta 1 año de edad) que se sometan a una extracción definitiva para la enfermedad de Hirschsprung.

E.3.1. Sitios de estudio: este estudio se llevará a cabo en cuatro grandes centros de cirugía pediátrica, incluidos:

• Hospital Infantil CS Mott, Ann Arbor, Michigan, EE. UU.
• Children's Hospital of Buffalo, Buffalo, Nueva York, EE. UU.
• Hospital para Niños Enfermos, Toronto, Ontario, Canadá
• Universidad de Tanta, Tanta, Egipto

Y el estudio incluirá a todos los pacientes pediátricos diagnosticados de HD y serán sometidos a un procedimiento pullthrough definitivo. Cada uno de estos sitios contiene un nivel cuaternario de atención quirúrgica pediátrica y trata a una gran cantidad de pacientes con HD anualmente. La ventaja clave de la Universidad de Tanta es que este grupo de hospitales trata tres veces más pacientes con HD anualmente que los otros sitios, y tiene un personal muy motivado con intereses de investigación en HAEC.

E.3.2. Método de reclutamiento de pacientes: El coordinador del estudio, el co-investigador y el colaborador en cada sitio llevarán a cabo orientaciones de estudio para el personal neonatal que incluirá médicos del personal, becarios de capacitación, oficiales internos y enfermeras que trabajan en la unidad. Estas orientaciones ayudarán a alertar al personal sobre quiénes son candidatos potenciales para el estudio. Además, el coordinador del estudio verificará cada día si hay nuevos ingresos en la unidad de cuidados intensivos neonatales para posibles candidatos. Será responsabilidad del coordinador del estudio dar su consentimiento al padre/tutor y escribir las órdenes para el estudio. No se dará preferencia por un sexo, raza o origen étnico específico.

E.3.3. Aleatorización: el estudio será un estudio doble ciego y la aleatorización será realizada por el farmacéutico del hospital, quien será responsable de dispensar el medicamento a los pacientes después de codificarlo con un código especial relacionado con la identificación del paciente y los registros se mantendrán con el farmacéutico. hasta el final del estudio. Los médicos y otros cuidadores no sabrán quién recibe el placebo o el fármaco del estudio. Sólo el farmacéutico del Servicio de Medicamentos en Investigación (o servicio similar) tendrá conocimiento de la cesión. Cada paciente recibirá un número de estudio que identificará al paciente. El número permitirá la confidencialidad a la vez que permitirá la identificación del paciente por parte del investigador principal de cada centro en caso de ser necesario.

E.3.4.Mecanismos de distribución de fármaco/placebo: El número previsto de pacientes que se incluirán en este estudio en cada centro participante se ha calculado de acuerdo con los registros previos del centro. De acuerdo con este número, se realizará la distribución de medicamentos/placebos. El grupo responsable del cegamiento del estudio y distribución del fármaco será el farmacéutico de cada centro y mantendrá códigos para que cada paciente no los rompa salvo al final del estudio. El farmacéutico también es responsable de dispensar los paquetes de medicamento y placebo a los pacientes como suministros mensuales y debe informar al tutor del paciente que traiga los paquetes vacíos antes de recibir el nuevo medicamento para garantizar el cumplimiento del estudio por parte de los pacientes.

E.3.5. Retiro del protocolo después de la inscripción: aunque todos los pacientes serán tratados como intención de tratar, los médicos pueden retirar a los bebés del protocolo por varias razones: Primero, si el padre o tutor solicita el retiro del estudio, y esto se cumplirá. En segundo lugar, si es la opinión del médico tratante que la participación en el protocolo del estudio puede conducir a deshacer el daño del niño.

E.3.6. Directrices para la uniformidad de la atención al paciente: dado que estos estudios se realizarán en múltiples sitios, cada sitio deberá seguir una serie de pautas. Antes del inicio del estudio, los investigadores y su monitor del estudio se reunirán y analizarán los criterios de inscripción, los formularios de informes de casos (CRF, consulte el Apéndice I) y los protocolos de revisión para el desempeño de la administración de probióticos y el seguimiento de los bebés. Las especificaciones de tratamiento enumeradas anteriormente servirán como un esquema para las pautas definitivas. Finalmente, se establecerá un acuerdo firme sobre la definición de HAEC.

E.3.7. Monitoreo: Cada sitio especificará un monitor de estudio que será responsable de la recopilación de datos y el seguimiento de los bebés para el cumplimiento del protocolo y el desarrollo de eventos adversos (EA, consulte el Apéndice II). El monitor del estudio será responsable de la transmisión de datos para la recolección y análisis de datos. También será responsable de informar al Investigador y a los respectivos IRB sobre los eventos adversos. Cuando haya un evento adverso que se crea que tiene relación con la realización de este estudio o un evento adverso significativo (SAE), serán responsables de informarlo dentro de las 48 horas tanto a su IRB como a todos los demás investigadores. En un tiempo similar, se hará un informe a la FDA. Se realizarán informes anuales de todos los AA a cada IRB y la FDA.

E.3.8. Cuestiones reglamentarias y de seguridad: Se obtendrá la aprobación completa del IRB de cada institución participante, y se informará al IRB sobre el diseño multicéntrico, así como los nombres de otros sitios participantes.

E.3.9. Datos Obtenidos:

E.4.0. Medida de resultado primaria: La medida de resultado primaria será el diagnóstico de enterocolitis asociada a Hirschsprung (HAEC).

La gravedad de los episodios clínicos de HAEC se clasificará en tres grados según el sistema de clasificación clínica establecido de la siguiente manera (11):

Grado I: diarrea explosiva leve, distensión abdominal leve a moderada, sin manifestaciones sistémicas significativas (fiebre, anorexia, pérdida de peso, taquicardia).

Grado II: diarrea explosiva moderada, distensión abdominal moderada a severa asociada con manifestaciones sistémicas leves a moderadas.

Grado III: diarrea explosiva, marcada distensión abdominal, shock o shock inminente.

E.4.1. Medidas de resultado secundarias: las medidas de resultado secundarias serán medir la expresión de las proteínas expresadas MUC-2 y MUC-3 en las heces de los pacientes del estudio.

Las mucinas se detectarán mediante el uso de una técnica de inmunotransferencia Western modificada de muestras de heces como se describió anteriormente.

Finalmente, intentaremos correlacionar si existen beneficios clínicos adicionales de los probióticos en la EH, examinando el número de visitas clínicas no programadas o visitas de emergencia, el patrón de defecación y la curva de crecimiento en el grupo tratado con probióticos versus el grupo placebo.