Probiotisk profylakse af Hirschprungs sygdom associeret enterocolitis (HAEC)

At teste hypotesen om, at probiotika vil mindske risikoen for post-pull-through enterocolitis ved at randomisere patienter til at modtage enten probiotika eller placebo i de første 3 måneder efter kirurgisk behandling for HS.

E.1. Design: Dette studie vil være et prospektivt udført, multicenter, dobbeltblindet, studielægemiddel versus placebokontrolleret studie. Det vil teste hypotesen om, at postoperativ administration af probiotika til HS-patienter vil føre til en reduktion i forekomsten af ​​HAEC E.2. Studiemedicin: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) blev leveret i pakker, som hver indeholdt 900 milliarder levedygtige frysetørrede bakterier af 4 stammer af Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus og L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 stammer af Bifidobacterium (B. longum, L. breve og B. infantis) og 1 stamme af Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (herefter betegnet som S. thermophilus). Majsstivelse blev inkluderet som fyldstof. Placebo blev leveret i identiske poser indeholdende 3 g majsstivelse. VSL#3 og placebo blev administreret én gang hver nat. Smagen og lugten af ​​de aktive lægemidler var ikke let identificerbare.

E.2.1. Formulering af undersøgelseslægemidlet: Lægemidlet vil blive leveret til patientens familier i individuelle pakker. Familierne vil blive instrueret i at administrere probiotikumet som passende fortyndet i 2 ounces enten udmalet modermælk eller modermælkserstatning.

E.2.2. FDA-godkendelsesnummer: VSL#3 er nu en "medicinsk fødevare" i USA og behøver ikke FDA-godkendelse.

E.2.3. Medicinleverandører: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4. Midler til medicinering: Det forventes, at VSL Pharmaceutical Corporation vil donere tilstrækkeligt med lægemiddel og placebo til færdiggørelsen af ​​denne undersøgelse. Yderligere midler til IRB-godkendelse og omkostninger til dispensering af lægemiddel/placebo via Investigational Drug Service anmodes om fra VSL Pharmaceutical Corporation.

E.2.5. Dosering og hyppighed: Dosering vil være baseret på patientens vægt. For de spædbørn på over eller lig med 5 kg, vil et gram (360 milliarder bakterier eller 4 breve) af VSL#3 blive indgivet i 3 ounces enten udmalet modermælk eller modermælkserstatning dagligt. Til patienter under 5 kg, 0,5 g (180 milliarder bakterier eller 2 breve) dagligt i samme mængde modermælkserstatning eller modermælk.

E.2.6. Tidspunkt for start af probiotika: Probiotika vs. placebo vil begynde, når spædbarnet har nået fuld oral fodring.

E.2.7. Undersøgelsens varighed: Ved påbegyndelse af probiotika versus placeboadministration vil administrationen fortsætte i 3 måneder. Opfølgningen vil fortsætte i yderligere 3 måneder efter ophør af probiotisk administration.

E.3. Undersøgelsespopulation: Undersøgelseskandidater vil omfatte alle spædbørn (nyfødte til 1 års alderen), som gennemgår en definitiv gennemgang for Hirschsprungs sygdom.

E.3.1. Studiesteder: Denne undersøgelse vil blive udført i fire store pædiatriske kirurgiske centre, herunder:

• C.S. Mott Children's Hospital, Ann Arbor, Michigan, USA
• Børnehospitalet i Buffalo, Buffalo, New York, USA
• Hospital for syge børn, Toronto, Ontario, Canada
• Tanta Universitet, Tanta, Egypten

Og undersøgelsen vil omfatte alle pædiatriske patienter, der er diagnosticeret med HS og vil blive udsat for en endelig gennemtrækningsprocedure. Hvert af disse steder indeholder et kvartært niveau af pædiatrisk kirurgisk behandling og behandler et stort antal patienter med HS på årsbasis. Den vigtigste fordel ved Tanta University er, at denne hospitalsgruppe behandler tre gange flere HS-patienter på årsbasis end de andre websteder og har et meget højt motiveret personale med forskningsinteresser i HAEC.

E.3.2. Metode til patientrekruttering: Studiekoordinatoren, co-investigator og samarbejdspartner på hvert sted vil gennemføre studieorienteringer for det neonatale personale, som vil omfatte stabslæger, træningsstipendiater, husbetjente og sygeplejersker, der arbejder i enheden. Disse orienteringer vil hjælpe med at advare personalet om, hvem der er potentielle kandidater til undersøgelsen. Derudover vil studiekoordinatoren hver dag tjekke for nye indlæggelser på neonatal intensivafdeling for potentielle kandidater. Det vil være studiekoordinatorens ansvar at give samtykke til forælder/værge og skrive bestillinger til undersøgelsen. Der gives ingen præference for et specifikt køn, race eller etnisk baggrund.

E.3.3. Randomisering: undersøgelsen vil være dobbeltblindet undersøgelse, og randomiseringen vil blive udført af hospitalsfarmaceuten, som vil være ansvarlig for at udlevere medicinen til patienterne efter at have kodet den med en særlig kode relateret til patient-id, og journalerne opbevares hos apoteket indtil studiets afslutning. Læger og andre pårørende vil blive blindet med hensyn til, hvem der får placebo eller studiemedicin. Det er kun apotekeren i Udredningsmiddeltjenesten (eller lignende tjeneste), der er bekendt med opgaven. Hver patient modtager et undersøgelsesnummer, som identificerer patienten. Nummeret giver mulighed for fortrolighed og giver samtidig patientidentifikation af den primære investigator på hvert center, hvis det skulle være nødvendigt.

E.3.4. Mekanismer for distribution af lægemiddel/placebo: Det forventede antal patienter, der skal tilmeldes denne undersøgelse i hvert deltagende center, er blevet beregnet i henhold til tidligere optegnelser fra centret. Ifølge dette nummer vil lægemiddel/placebofordelingen blive foretaget. Den ansvarlige gruppe for blindhed af undersøgelsen og distribution af lægemidlet vil være farmaceuten i hvert center, og han/hun vil opbevare koder for hver patient, der ikke skal brydes undtagen ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Apoteket er også ansvarlig for at udlevere lægemiddel- og placebopakkerne til patienterne som månedlige forsyninger og bør informere patientens værge om at medbringe de tomme pakninger, før de modtager den nye medicin for at sikre, at patienterne overholder undersøgelsen.

E.3.5. Fjernelse fra protokollen efter tilmelding: Selvom alle patienter vil blive behandlet som intention om at behandle, kan læger fjerne spædbørn fra protokollen af ​​en række årsager: For det første, hvis forælder eller værge anmoder om tilbagetrækning af undersøgelsen, og dette vil blive respekteret. For det andet, hvis det er den plejende læges opfattelse, at deltagelse i undersøgelsesprotokollen kan føre til at fortryde skade på barnet.

E.3.6. Retningslinjer for ensartet patientbehandling: Da disse undersøgelser vil blive udført på flere steder, skal en række retningslinjer følges af hvert sted. Forud for påbegyndelsen af ​​undersøgelsen vil efterforskere og deres undersøgelsesmonitor mødes og diskutere tilmeldingskriterier, case-rapportformularer (CRF, se bilag I) og gennemgå protokoller for udførelsen af ​​probiotikaadministration og overvågning af spædbørn. De behandlingsspecifikationer, der er anført ovenfor, vil tjene som en skitse for endelige retningslinjer. Endelig vil der blive etableret en fast aftale om definitionen af ​​HAEC.

E.3.7. Overvågning: Hvert sted vil specificere en undersøgelsesmonitor, som vil være ansvarlig for dataindsamling og overvågning af spædbørn for overholdelse af protokol og udvikling af uønskede hændelser (AE'er, se appendiks II). Studiemonitoren vil være ansvarlig for datatransmission til dataindsamling og analyse. Han/hun vil også være ansvarlig for at informere Investigator og de respektive IRB'er om uønskede hændelser. Når der er en uønsket hændelse, som menes at have en relation til udførelsen af ​​denne undersøgelse eller en signifikant bivirkning (SAE), vil de være ansvarlige for at rapportere dette inden for 48 timer til både deres IRB og alle andre investigatorer. På samme tid vil der blive lavet en rapport til FDA. Årlig rapportering af alle AE'er til hver IRB og FDA vil blive udført.

E.3.8. Sikkerheds- og lovgivningsmæssige spørgsmål: Fuld IRB-godkendelse fra hver deltagende institution vil blive opnået, og IRB vil blive informeret om multicenterdesignet samt navne på andre deltagende steder.

E.3.9. Opnåede data:

E.4.0. Primært resultatmål: Det primære resultatmål vil være diagnosen Hirschsprung-associeret enterocolitis (HAEC).

Sværhedsgraden af ​​kliniske episoder med HAEC vil blive stratificeret i tre grader i henhold til det etablerede kliniske karaktersystem som følger (11):

Grad I: let eksplosiv diarré, mild til moderat abdominal udspilning, ingen signifikante systemiske manifestationer (feber, anoreksi, vægttab, takykardi).

Grad II: moderat eksplosiv diarré, moderat til svær abdominal udspilning forbundet med milde til moderate systemiske manifestationer.

Grad III: eksplosiv diarré, markant abdominal udspilning, chok eller forestående chok.

E.4.1. Sekundære resultatmål: Sekundære resultatmål vil være at måle ekspressionen af ​​MUC-2 og MUC-3 udtrykte proteiner i afføringen af ​​undersøgelsespatienter.

Muciner vil blive detekteret ved at bruge en modificeret Western immunoblot-teknik af afføringsprøver som tidligere beskrevet.

Endelig vil vi forsøge at korrelere, om der er yderligere kliniske fordele ved probiotika ved HS, ved at undersøge antallet af ikke-planlagte klinikbesøg eller akutbesøg, afføringsmønsteret og vækstkurven i probiotikabehandlede gruppe versus placebogruppen.