Profilaxia probiótica da enterocolite associada à doença de Hirschprung (HAEC)

Testar a hipótese de que os probióticos diminuirão o risco de enterocolite pós-pull, randomizando os pacientes para receber probióticos ou placebo nos primeiros 3 meses após o tratamento cirúrgico para HD.

E.1. Projeto: Este estudo será realizado prospectivamente, multicêntrico, duplo-cego, estudo controlado por droga versus placebo. Ele testará a hipótese de que a administração pós-operatória de probióticos em pacientes em HD levará a uma redução na ocorrência de HAEC E.2. Medicação do estudo: VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL) foi fornecido em pacotes, cada um contendo 900 bilhões de bactérias liofilizadas viáveis ​​de 4 cepas de Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus e L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 3 cepas de Bifidobacterium (B. longum, L. breve e B. infantis) e 1 cepa de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (designado doravante como S. thermophilus). O amido de milho foi incluído como carga. O placebo foi fornecido em sacos idênticos contendo 3 g de amido de milho. VSL#3 e placebo foram administrados uma vez a cada noite. O sabor e o cheiro das drogas ativas não eram facilmente identificáveis.

E.2.1. Formulação do medicamento do estudo: O medicamento será entregue aos familiares do paciente em embalagens individuais. As famílias serão instruídas a administrar o probiótico adequadamente diluído em 2 onças de leite humano ordenhado ou fórmula.

E.2.2. Número de aprovação da FDA: VSL#3 agora é um "alimento médico" nos EUA e não precisa da aprovação da FDA.

E.2.3. Fornecedores de medicamentos: VSL Pharmaceuticals, Inc., Ft. Lauderdale, FL E.2.4.Fundos para medicamentos: Prevê-se que a VSL Pharmaceutical Corporation doe medicamento e placebo suficientes para a conclusão deste estudo. Fundos adicionais para aprovação do IRB e custos de distribuição de medicamento/placebo por meio do Serviço de Medicamentos em Investigação são solicitados à VSL Pharmaceutical Corporation.

E.2.5. Dosagem e frequência: A dosagem será baseada no peso do paciente. Para bebês maiores ou iguais a 5 kg, um grama (360 bilhões de bactérias ou 4 sachês) de VSL#3 será administrado em 3 onças de leite materno ordenhado ou fórmula diariamente. Para pacientes com menos de 5 kg, 0,5 g (180 bilhões de bactérias ou 2 sachês) diariamente na mesma quantidade de fórmula ou leite materno.

E.2.6. Hora de início dos probióticos: O probiótico versus o placebo começará assim que a criança atingir a alimentação oral completa.

E.2.7. Duração do estudo: Após o início da administração de probióticos versus placebo, a administração continuará por 3 meses. O acompanhamento continuará por um período adicional de 3 meses após o término da administração do probiótico.

E.3. População do estudo: Os candidatos do estudo incluirão todos os lactentes (recém-nascidos até 1 ano de idade) que passarem por um pullthrough definitivo para a doença de Hirschsprung.

E.3.1. Locais de estudo: Este estudo será conduzido em quatro grandes centros de cirurgia pediátrica, incluindo:

• C.S. Mott Children's Hospital, Ann Arbor, Michigan, EUA
• Hospital Infantil de Buffalo, Buffalo, Nova York, EUA
• Hospital for Sick Kids, Toronto, Ontário, Canadá
• Tanta University, Tanta, Egito

E o estudo incluirá todos os pacientes pediátricos com diagnóstico de DH e serão submetidos ao procedimento pullthrough definitivo. Cada um desses locais contém um nível quaternário de cuidados cirúrgicos pediátricos e trata anualmente um grande número de pacientes com DH. A principal vantagem da Tanta University é que este grupo hospitalar trata anualmente três vezes mais doentes de Huntington do que os outros locais e tem um pessoal altamente motivado com interesses de investigação em HAEC.

E.3.2. Método de Recrutamento de Pacientes: O coordenador do estudo, co-investigador e colaborador em cada local conduzirá as orientações do estudo para a equipe neonatal, que incluirá médicos da equipe, bolsistas de treinamento, funcionários internos e enfermeiras que trabalham na unidade. Essas orientações ajudarão a alertar a equipe sobre quem são os potenciais candidatos ao estudo. Além disso, o coordenador do estudo verificará a cada dia novas admissões na unidade de terapia intensiva neonatal para potenciais candidatos. Será responsabilidade do coordenador do estudo consentir o pai/responsável e escrever as ordens para o estudo. Nenhuma preferência por sexo, raça ou etnia específica será dada.

E.3.3. Randomização: o estudo será duplo-cego e a randomização será conduzida pelo farmacêutico hospitalar que será responsável por dispensar o medicamento aos pacientes após codificá-lo com um código especial relacionado à identificação do paciente e os registros são mantidos com o farmacêutico até o final do estudo. Os médicos e outros cuidadores não saberão quem está recebendo o placebo ou o medicamento do estudo. Apenas o farmacêutico do Serviço de Medicamentos Investigativos (ou serviço similar) terá conhecimento da atribuição. Cada paciente receberá um número de estudo que o identificará. O número permitirá a confidencialidade e, ao mesmo tempo, permitirá a identificação do paciente pelo investigador principal de cada centro, caso seja necessário.

E.3.4. Mecanismos de distribuição do medicamento/placebo: O número previsto de pacientes a serem incluídos neste estudo em cada centro participante foi calculado de acordo com os registros anteriores do centro. De acordo com esse número, será feita a distribuição do medicamento/placebo. O responsável pela cegueira do estudo e distribuição do medicamento será o farmacêutico de cada centro e ele manterá códigos para cada paciente para não serem quebrados exceto no final do estudo. O farmacêutico também é responsável por distribuir os pacotes de medicamento e placebo aos pacientes como suprimentos mensais e deve informar ao responsável pelo paciente para trazer os pacotes vazios antes de receber o novo medicamento para garantir a adesão dos pacientes ao estudo.

E.3.5. Remoção do protocolo após a inscrição: Embora todos os pacientes sejam tratados com intenção de tratar, os médicos podem remover bebês do protocolo por vários motivos: primeiro, se os pais ou responsáveis ​​solicitarem a retirada do estudo, e isso será honrado. Em segundo lugar, se for da opinião do médico assistente que a participação no protocolo do estudo pode levar a desfazer danos à criança.

E.3.6. Diretrizes para uniformização do atendimento ao paciente: Como esses estudos serão realizados em vários locais, uma série de diretrizes deverá ser seguida por cada local. Antes do início do estudo, os investigadores e seus monitores de estudo atenderão e discutirão os critérios de inscrição, os formulários de relato de caso (CRF, consulte o Apêndice I) e os protocolos de revisão para o desempenho da administração de probióticos e monitoramento de bebês. As especificações de tratamento listadas acima servirão como um esboço para diretrizes definitivas. Finalmente, será estabelecido um acordo firme sobre a definição de HAEC.

E.3.7. Monitoramento: Cada centro especificará um monitor de estudo que será responsável pela coleta de dados e monitoramento de bebês para conformidade com o protocolo e desenvolvimento de eventos adversos (EAs, consulte o Apêndice II). O monitor do estudo será responsável pela transmissão de dados para coleta e análise de dados. Ele/ela também será responsável por informar o Investigador e os respectivos CRIs sobre eventos adversos. Quando houver um evento adverso que se acredite estar relacionado ao desempenho deste estudo ou um evento adverso significativo (SAE), eles serão responsáveis ​​por relatar isso dentro de 48 horas ao IRB e a todos os outros investigadores. Em um momento semelhante, um relatório ao FDA será feito. Relatórios anuais de todos os EAs para cada IRB e FDA serão feitos.

E.3.8. Segurança e questões regulatórias: A aprovação total do IRB de cada instituição participante será obtida, e o IRB será informado sobre o design multicêntrico, bem como sobre os nomes de outros locais participantes.

E.3.9. Dados Obtidos:

E.4.0. Medida de resultado primário: A medida de resultado primário será o diagnóstico de enterocolite associada a Hirschsprung (HAEC).

A gravidade dos episódios clínicos de HAEC será estratificada em três graus de acordo com o sistema de classificação clínica estabelecido como segue (11):

Grau I: diarreia explosiva leve, distensão abdominal leve a moderada, sem manifestações sistêmicas significativas (febre, anorexia, emagrecimento, taquicardia).

Grau II: diarreia explosiva moderada, distensão abdominal moderada a intensa associada a manifestações sistêmicas leves a moderadas.

Grau III: diarreia explosiva, distensão abdominal acentuada, choque ou choque iminente.

E.4.1. Medidas de resultados secundários: As medidas de resultados secundários serão para medir a expressão de proteínas MUC-2 e MUC-3 expressas nas fezes dos pacientes do estudo.

As mucinas serão detectadas usando uma técnica modificada de Western immunoblot de espécimes de fezes, conforme descrito anteriormente.

Finalmente, tentaremos correlacionar se há benefícios clínicos adicionais dos probióticos na DH, examinando o número de visitas clínicas não programadas ou visitas de emergência, o padrão de evacuação e a curva de crescimento no grupo tratado com probióticos versus o grupo placebo.