局所進行性または転移性乳がんまたは進行性卵巣がん患者の治療におけるルカパリブ（CO-338;正式名称 AG-014699 または PF-0136738）
A Cancer Research UK 局所進行性または転移性乳がんまたは進行性卵巣がんを有する BRCA 1 または BRCA 2 変異の既知キャリアにおける PARP-1 阻害剤 AG-014699 の活性に関する第 II 相原理実証試験
理論的根拠: ルカパリブは、細胞の増殖に必要な酵素の一部をブロックすることにより、腫瘍細胞の増殖を止める可能性があります。
目的: この第 II 相試験では、ルカパリブの副作用と最適用量を研究し、局所進行性または転移性乳がんまたは進行性卵巣がんの患者の治療にルカパリブがどの程度効果があるかを確認しています。
調査の概要
状態
詳細な説明
目的:
主要な
- BRCA 1 または 2 変異を発現することが示された局所進行性または転移性乳がんまたは進行性卵巣がん患者における、PARP-1 阻害剤ルカパリブに対する抗腫瘍活性の評価。
- これらの集団におけるルカパリブによる治療の毒性を評価する。
二次
- この薬で治療された患者の進行までの時間と全生存期間を評価する。
- これらの患者集団におけるこの薬剤の薬物動態を研究する。
- BRCA 1 および 2 ヘテロ接合性患者の末梢血リンパ球におけるポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) 活性を評価する。
- ルカパリブ経口製剤の忍容性があり効果的な投与計画を決定すること。
概要: これは、用量漸増研究とそれに続く非盲検多施設研究です。 この研究は当初、IV製剤を使用して設定されました。 今後はPARP-1阻害剤ルカパリブの経口剤を使用する。 患者は、腫瘍の種類（乳房対卵巣）および変異状態（BRCA 1 対 BRCA 2）に従って層別化されます。 さらに、高悪性度漿液性卵巣がん患者も研究のステージ 1 に登録できます。 登録されたすべての患者は、PARP-1 阻害剤ルカパリブ経口製剤を 1 日 1 回、各サイクルの 7、14、または 21 日間投与されます (21 日間の治療で 2 回の投与が可能)。 疾患の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 21 日ごとに 12 コース繰り返されます。 疾患が安定または反応している患者は、主任研究者または医薬品開発局 (DDO) の裁量により、追加の治療コースを受けることができます。
患者は薬物動態学的および薬力学的研究のために定期的に血液サンプルの採取を受けます。 サンプルは、腫瘍マーカー (CA 125 および/または CA 15.3) 測定、液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析によるルカパリブ血漿レベル、PARP 活性、およびウェスタンブロッティングイムノアッセイによる PARP タンパク質発現について分析されます。 元の診断用生検からのパラフィン包埋切片も収集され、免疫組織化学的手法によって PARP タンパク質発現について分析されます。 胸水および腹水を収集し、免疫組織化学的手法により DNA DS 切断修復能力を分析することができます。 一部の患者は腫瘍の生検も受け、サンプルは検証済みの PARP イムノブロッティング アッセイによって BRCA 2 変異および PARP 活性について分析されます。
研究治療の完了後、患者は28日間追跡調査されます。
Cancer Research UK によるピアレビューおよび資金提供または承認を受けています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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England
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Birmingham、England、イギリス、B15 2TT
- Queen Elizabeth Hospital at University Hospital of Birmingham NHS Trust
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Leeds、England、イギリス、LS9 7TF
- Leeds Cancer Centre at St. James's University Hospital
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London、England、イギリス、W1T 4TJ
- Cancer Research UK and University College London Cancer Trials Centre
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Manchester、England、イギリス、M20 4BX
- Christie Hospital
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Newcastle-Upon-Tyne、England、イギリス、NE4 6BE
- Sir Bobby Robson Cancer Trials Research Centre, Northern Centre for Cancer Care, Level 2, Freeman Hospital
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Plymouth、England、イギリス、PL6 8DH
- Derriford Hospital
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Scotland
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Glasgow、Scotland、イギリス、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
研究のすべての段階 (IV および経口):
患者は、BRCA1またはBRCA2の変異の既知の保因者であることが証明されているか、BRCA1または2の変異*の保因者である可能性が高いと考えられ（マンチェスター基準によるスコア20以上）、局所進行性または転移性乳がんが組織学的に証明されている必要があります。進行した卵巣がん。
*保因者である可能性が高いと考えられる患者は、同意後に検査を受け、治療を受けるにはBRCA1または2変異が確認される必要があります。
経口ステージ 1 のみ:
上記に加えて、BRCA 状態が不明な高悪性度漿液性卵巣がんの患者は、経口ステージ 1 に入る可能性があります。
- 過去5年間に5回以下の化学療法を受けた卵巣がん（上皮がん、卵管がん、原発性腹膜がんを含む）患者。 BRCAキャリアの場合は、カルボプラチンまたはシスプラチンを含むレジメンによる最後の治療から2か月以上経過している必要があり、高悪性度漿液性卵巣がん患者の場合は6か月以上経過している必要があります。
- 過去5年間に5回以下の化学療法を受けた乳がん患者。
- RECIST 基準で定義されている、X 線、コンピューター断層撮影 (CT)、または MRI スキャンによって測定される測定可能な疾患。 これらの測定は、患者が研究に参加してから 4 週間以内に行う必要があります。 臨床測定は、患者が研究に参加してから 1 週間以内に行う必要があります。 骨疾患のある患者は、評価のために他の測定可能な疾患を患っていなければなりません。 以前に放射線照射を受けた病変は、測定可能な疾患には使用できません。
- 平均余命は少なくとも12週間
- 世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 (付録 1)
以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、患者が研究に参加する前 1 週間以内に実行する必要があります。
必要な臨床検査値 ヘモグロビン (Hb) ≥9.0 g/dl 好中球 ≥1.5 x 10^9/L 血小板 (Plts) ≥100 x 10^9/L 血清ビリルビン ≤1.5 x 正常上限 アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) および/または ≤ 2.5 x 正常 (ULN) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) の上限 (腫瘍によるものを除く)、この場合は 5 x ULN までが許容される ライト式のいずれかによって計算される糸球体濾過速度 (GFR) ≥50 ml/分コッククロフト・ゴート式または同位体クリアランス測定による
- 18歳以上
- 書面による（署名と日付が記載された）インフォームドコンセントがあり、治療とフォローアップに協力できること
除外基準
- 治療前の過去 4 週間（ニトロソウレアおよびマイトマイシン C については 6 週間）以内の放射線療法（緩和的理由を除く）、内分泌療法、免疫療法、化学療法、生物学的製剤または治験薬。
- 以前の治療による進行中の有毒症状。 例外は、脱毛症または特定のグレード 1 毒性であり、治験責任医師および医薬品開発局 (DDO) の意見では、患者を除外すべきではありません。
- 既知の脳転移。
- 妊娠の可能性がある（またはすでに妊娠中または授乳中の）女性患者。 ただし、登録前に血清または尿による妊娠検査が陰性であり、2 つの非常に効果的な避妊法 (経口、注射または埋め込み型ホルモン避妊法およびコンドーム) を使用することに同意した女性患者は、子宮内避妊具とコンドーム、殺精子剤入りの隔膜とコンドームを装着している必要があります。 、または外科的に滅菌されている）治験に参加する 4 週間前、治験中、およびその後 6 か月間は適格とみなされます。
- 妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性患者（治験中および治験後の6か月間、コンドームと殺精子剤によるバリア法など、非常に効果的な避妊法の一形態を使用することに同意しない限り）。
- 過去 4 週間以内に胸部および/または腹部の大手術を受けたが、回復していない。
- 制御されていない活動性感染症を含む非悪性全身疾患のため、医学的リスクが高い。
- 他の部位での悪性腫瘍の併発。ただし、適切に治療された子宮頸部の円錐生検上皮内癌、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、および乳癌と卵巣癌の併発は除く。 過去の悪性腫瘍に対して治癒の可能性のある治療を受けたがん生存者がこの研究の対象となる。
- -活動性または不安定な心疾患、または6か月以内の心筋梗塞の病歴がある患者。 心血管の徴候または症状のある患者は、MUGA スキャンまたは心エコー検査を受ける必要があり、左心室駆出率 (LVEF) が施設の正常限界を下回る患者は除外される必要があります。
- 治験責任医師が患者を臨床試験の適切な候補者とはしないと判断したその他の症状。
- すでにPARP阻害剤の投与を受けている患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- マスキング：なし（オープンラベル）
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
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安全性プロファイル
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CTスキャン、MRI、単純X線、またはその他の画像技術を使用して臨床的または放射線学的に測定された腫瘍サイズを使用した、RECISTによる抗腫瘍活性の評価
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二次結果の測定
結果測定 |
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進行までの時間と全生存期間
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液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析によって測定された血漿レベル
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検証済みのアッセイを使用して ex vivo で測定されたポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) 活性
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抗腫瘍活性と安全性プロファイルの評価に基づいて、最適な経口投与計画を決定するため
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
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三次成果
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定量的ウェスタンブロッティングイムノアッセイを使用した PARP 発現
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三次成果
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CYP2D6 および CYP3A5 酵素、薬物輸送タンパク質、および PARP 酵素自体をコードする遺伝子の多型を含む薬理ゲノミクス
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三次成果
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腫瘍生検サンプルにおける BRCA 変異ステータス、PARP 活性、および PARP 発現（可能な場合）
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三次成果
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元の診断生検/手術手順からのパラフィン切片における免疫組織化学的手法を使用した DNA 修復酵素の状態 (利用可能な場合)
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三次成果
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初代細胞培養および DNA 修復の分析のために腹水または胸水 (利用可能な場合) から得られた細胞における DNA 二本鎖切断修復経路の機能
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Ruth Plummer、Northern Centre for Cancer Treatment at Newcastle General Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CDR0000593558
- CRUK-PH2-052
- CRUK-PARP/BRCA
- EU-20842
- EUDRACT-2006-002348-27
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