Rucaparib（CO-338；正式名称为 AG-014699 或 PF-0136738）用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌患者
PARP-1 抑制剂 AG-014699 在已知的 BRCA 1 或 BRCA 2 突变携带者和局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌患者中的一项英国癌症研究 II 期原理验证试验
基本原理：rucaparib 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
目的：这项 II 期试验正在研究 rucaparib 的副作用和最佳剂量，并了解它在治疗局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌患者中的效果如何。
研究概览
地位
详细说明
目标：
基本的
- 在局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌患者中评估 PARP-1 抑制剂 rucaparib 的抗肿瘤活性，这些患者显示出 BRCA 1 或 2 突变。
- 评估在这些人群中使用 Rucaparib 治疗的毒性。
中学
- 评估接受该药物治疗的患者的进展时间和总生存期。
- 研究该药物在这些患者群体中的药代动力学。
- 评估 BRCA 1 和 2 杂合子患者外周血淋巴细胞中的聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 活性。
- 确定 Rucaparib 口服制剂的可耐受且有效的给药方案。
大纲：这是一项剂量递增研究，随后是一项开放标签多中心研究。 该研究最初是用 IV 制剂建立的。 从现在起将使用 PARP-1 抑制剂 rucaparib 的口服制剂。 根据肿瘤类型（乳腺癌与卵巢癌）和突变状态（BRCA 1 与 BRCA 2）对患者进行分层。 此外，可以将患有高级别浆液性卵巢癌的患者纳入研究的第 1 阶段。 所有登记的患者将接受 PARP-1 抑制剂 rucaparib 口服制剂，每天一次，每个周期的 7、14 或 21 天（21 天治疗的两种可能剂量）。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复治疗 12 个疗程。 达到稳定或有反应的疾病的患者可以根据首席研究者或药物开发办公室 (DDO) 的判断接受额外的治疗疗程。
患者定期进行血样采集以进行药代动力学和药效学研究。 分析样本的肿瘤标志物（CA 125 和/或 CA 15.3）测量值、通过液相色谱法/质谱法/质谱法分析 rucaparib 血浆水平、通过蛋白质印迹免疫测定法分析 PARP 活性和 PARP 蛋白表达。 还收集了来自原始诊断活检的石蜡包埋切片，并通过免疫组织化学技术分析了 PARP 蛋白的表达。 可以收集胸水和腹水并通过免疫组织化学技术分析 DNA DS 断裂修复能力。 一些患者还接受了肿瘤活检，并通过经过验证的 PARP 免疫印迹分析对样本进行了 BRCA 2 突变和 PARP 活性分析。
完成研究治疗后，对患者进行为期 28 天的随访。
由英国癌症研究中心同行评审和资助或认可。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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England
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Birmingham、England、英国、B15 2TT
- Queen Elizabeth Hospital at University Hospital of Birmingham NHS Trust
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Leeds、England、英国、LS9 7TF
- Leeds Cancer Centre at St. James's University Hospital
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London、England、英国、W1T 4TJ
- Cancer Research UK and University College London Cancer Trials Centre
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Manchester、England、英国、M20 4BX
- Christie Hospital
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Newcastle-Upon-Tyne、England、英国、NE4 6BE
- Sir Bobby Robson Cancer Trials Research Centre, Northern Centre for Cancer Care, Level 2, Freeman Hospital
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Plymouth、England、英国、PL6 8DH
- Derriford Hospital
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Scotland
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Glasgow、Scotland、英国、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准
研究的所有阶段（IV 和口服）：
患者必须被证明是 BRCA1 或 BRCA2 突变的已知携带者，或被认为极有可能是 BRCA1 或 2 突变*的携带者（根据曼彻斯特标准得分≥20）并且具有组织学证明的局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌。
*被认为极有可能是携带者的患者将在同意后进行检测，并且必须确认 BRCA1 或 2 突变，患者才有资格接受治疗。
仅限口头阶段 1：
除上述之外，BRCA 状态未知的高级别浆液性卵巢癌患者可能会进入口腔 1 期。
- 在过去 5 年内接受过不超过 5 次既往化疗方案的卵巢癌（包括上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌）患者。 对于 BRCA 携带者，自上次使用含卡铂或顺铂的方案治疗以来必须超过 2 个月，或者对于高级浆液性卵巢癌患者 ≥ 6 个月。
- 在过去 5 年内接受过不超过 5 次既往化疗方案的乳腺癌患者。
- 根据 RECIST 标准定义的 X 射线、计算机断层扫描 (CT) 或 MRI 扫描测量的可测量疾病。 这些测量必须在患者进行研究后的 4 周内完成。 临床测量必须在患者进行研究后一周内完成。 骨病患者必须有其他可测量的疾病才能进行评估。 以前照射过的病灶不能用于可测量的疾病。
- 至少 12 周的预期寿命
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态为 0 或 1（附录 1）
如下所示范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者进行研究前一周内进行。
所需实验室测试值 血红蛋白 (Hb) ≥9.0 g/dl 中性粒细胞 ≥1.5 x 10^9/L 血小板 (Plts) ≥100 x 10^9/L 血清胆红素 ≤1.5 x 正常上限丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/ 或 ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 除非是由于肿瘤，在这种情况下允许高达 5 x ULN 肾小球滤过率 (GFR) 通过 Wright 公式计算 ≥50 ml/min或 Cockcroft-Gault 公式或通过同位素清除测量
- 18岁或以上
- 书面（签名并注明日期）知情同意书，并能够配合治疗和随访
排除标准
- 治疗前 4 周（亚硝基脲类和丝裂霉素 C 为 6 周）内接受过放疗（姑息治疗除外）、内分泌治疗、免疫治疗、化疗、生物制剂或研究药物。
- 先前治疗的持续毒性表现。 例外情况是脱发或某些 1 级毒性，研究者和药物开发办公室 (DDO) 认为不应将患者排除在外。
- 已知脑转移。
- 能够怀孕（或已经怀孕或正在哺乳）的女性患者。 但是，入组前血清或尿液妊娠试验阴性并同意使用两种高效避孕方式（口服、注射或植入激素避孕药和避孕套、有宫内节育器和避孕套、带有杀精凝胶的隔膜和避孕套）的女性患者, 或手术绝育）进入试验前 4 周、试验期间和试验后 6 个月被认为符合条件。
- 有生育潜力伴侣的男性患者（除非他们同意在试验期间和之后的 6 个月内使用一种高效避孕方法，例如避孕套加杀精剂的屏障方法）。
- 在过去 4 周内进行过重大的胸部和/或腹部手术，但患者尚未康复。
- 由于非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染）而处于高医疗风险中。
- 其他部位的并发恶性肿瘤，但经充分治疗的锥形活检原位子宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌以及并发的乳腺癌和卵巢癌除外。 曾因先前的恶性肿瘤接受过潜在治愈性治疗的癌症幸存者有资格参加该研究。
- 6个月内患有活动性或不稳定心脏病或心肌梗塞病史的患者。 有心血管体征或症状的患者应进行 MUGA 扫描或超声心动图检查，左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常限值的患者应排除在外。
- 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。
- 已经接受过 PARP 抑制剂治疗的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 屏蔽：无（打开标签）
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
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安全简介
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根据 RECIST 使用临床或放射学测量的肿瘤大小，使用 CT 扫描、MRI、普通 X 射线或其他成像技术评估抗肿瘤活性
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次要结果测量
结果测量 |
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进展时间和总生存期
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通过液相色谱法/质谱法/质谱法测量的血浆水平
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使用经过验证的测定离体测量聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 活性
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根据抗肿瘤活性和安全性评估确定最佳口服给药方案
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
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三级结果
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使用定量蛋白质印迹免疫测定的 PARP 表达
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三级结果
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药物基因组学，包括 CYP2D6 和 CYP3A5 酶、药物转运蛋白以及编码 PARP 酶本身的基因的多态性
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三级结果
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肿瘤活检样本中的 BRCA 突变状态、PARP 活性和 PARP 表达（如果可能）
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三级结果
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在原始诊断活检/手术程序（如有）的石蜡切片中使用免疫组织化学技术进行 DNA 修复酶状态
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三级结果
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DNA 双链断裂修复通路在从腹水或胸水（如有）获得的细胞中发挥作用，用于原代细胞培养和 DNA 修复分析
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ruth Plummer、Northern Centre for Cancer Treatment at Newcastle General Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- CDR0000593558
- CRUK-PH2-052
- CRUK-PARP/BRCA
- EU-20842
- EUDRACT-2006-002348-27
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